Exosomer och immunterapi vid non-Hodgkin B-cellslymfom (ExoReBLy)

Diffusa stora B-cellslymfom (DLBCL) är mycket aggressiva och heterogena B-cellslymfom som omedelbart skulle vara dödliga utan behandling. Monoklonal anti-CD20-antikropp, rituximab, i kombination med CHOP-kemoterapi (R-CHOP) används i stor utsträckning med gynnsamt resultat. Även om mer än hälften av patienterna uppnår långvarig remission, blir många inte botade med denna immunterapi. Minskat CD20-uttryck har postulerats vara ett av de viktigaste bidragen till rituximab-resistens. Dessutom är R-CHOP-terapier ibland ineffektiva, och nya behandlingsstrategier baserade framför allt på modulering av värdimmunsvar undersöks. Bland dem identifierades programmerad celldödligand 1 (PD-L1) protein som en potent förutsägande biomarkör i DLBCL. Exosomer är små membranvesiklar som utsöndras av flera celltyper under exocytisk fusion av multivesikulära kroppar med plasmamembranet. Många cancerceller har visat sig utsöndra exosomer i större mängder än normala celler. Exosomsekretion kan bidra till läkemedelsresistens. Exosomfrisättning från B-cells non-Hodgkin-lymfom (B-NHL), genom uttryck av CD20, har faktiskt föreslagits fungera som lockbetemål vid exponering för rituximab, vilket tillåter lymfomceller att fly från humoral immunterapi. Slutligen, eftersom exosomsammansättningen verkar vara cell- och vävnadsspecifik, är de mycket lämpliga att fungera som diagnostiska markörer.

Vår hypotes är att högt uttryck av de immunterapeutiska målen (CD20, PD-L1) på exosomer härledda från aggressiv eller resistent B-NHL kan tillåta tumörceller att undkomma terapeutiska antikroppar och därmed bidra in vivo till terapeutisk resistens. För detta ändamål kommer vi att använda exosomer härledda från DLBCL-humanceller och exosomer isolerade från plasma från DLBCL-patienter. Vi kommer att analysera, på dessa mikrovesiklar, CD20- och PDL-1-uttryck i funktion av DLBCL-subtyper och patientresultat. Dessutom kommer exosomens förmåga att interferera med immunterapi också att studeras från in vitro och in vivo (xenotransplantat) modeller.