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Traitement des malformations vasculaires congénitales par le sirolimus : améliorer la qualité de vie (Sirolimus)

28 janvier 2021 mis à jour par: Radboud University Medical Center
Les anomalies vasculaires congénitales sont rares et appartiennent au groupe des maladies rares. Ces malformations vasculaires peuvent entraîner de graves complications, notamment une obstruction des organes vitaux et de leur fonction, une infection récurrente et une qualité de vie considérablement réduite des personnes touchées. Les options de traitement vont de l'extirpation conservatrice à l'extirpation chirurgicale. ou embolisation/sclérose intralésionnelle. Malheureusement, cela ne suffit souvent pas. De nombreux patients ont encore des plaintes telles que des douleurs intenses et une invalidation due à la malformation lymphatique ou veineuse rendant impossible une vie fonctionnelle normale. Des rapports de cas récents mentionnent les effets positifs des patients réfractaires au sirolimus. Le sirolimus, également connu sous le nom de rapamycine, est actuellement la seule cible mammifère approuvée par la FDA de l'inhibiteur de la rapamycine (mTOR).

Aperçu de l'étude

Statut

Actif, ne recrute pas

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Les anomalies vasculaires congénitales sont rares et appartiennent au groupe des maladies rares. En 1996, la Société internationale d'étude des anomalies vasculaires a adopté une nouvelle classification, distinguant les malformations vasculaires des tumeurs vasculaires. Cette classification a été révisée en 2014 et les caractéristiques génétiques nouvellement identifiées ont été prises en compte. Les malformations vasculaires présentent des vaisseaux malformés dysplasiques et sont la conséquence d'un développement défectueux du système vasculaire embryonnaire. Les malformations vasculaires peuvent impliquer des vaisseaux lymphatiques, des capillaires, des veines et des artères ou même des combinaisons. Ces malformations vasculaires sont présentes à la naissance et évoluent avec l'enfant. Les options de traitement vont de l'extirpation conservatrice à l'extirpation chirurgicale ou à l'embolisation/sclérose intralésionnelle. Malheureusement, cela ne suffit souvent pas. De nombreux patients ont encore des plaintes telles que des douleurs intenses et une invalidation due à la malformation lymphatique ou veineuse rendant impossible une vie fonctionnelle normale. Ces malformations vasculaires peuvent entraîner de graves complications, notamment une obstruction des organes vitaux et de leur fonction, une infection récurrente et une réduction significative de la qualité de vie des personnes touchées. Comme l'évolution naturelle de la maladie affecte plusieurs systèmes corporels, la prise en charge thérapeutique est difficile. À ce jour, aucune autre option de traitement médical n'est disponible. Bien que les analgésiques standard soient administrés conformément aux protocoles (inter)nationaux de la douleur, les patients souffrent toujours de douleur et ne sont pas en mesure de fonctionner normalement dans la vie quotidienne. La majorité (60 à 70 % des patients) des patients n'est pas en mesure d'avoir une vie normale, avec un travail normal et des activités sociales normales. Les enfants ne peuvent souvent pas aller à l'école normalement, ne peuvent pas jouer dehors et ont des douleurs au site de la malformation. La grande majorité de la littérature rapportant des thérapies médicales pour les anomalies vasculaires se compose de rapports de cas et de petites séries et est compliquée par un biais de publication (les résultats négatifs ne sont souvent pas publiés), une utilisation incohérente de la nomenclature et l'absence d'essais cliniques. Des rapports de cas récents mentionnent les effets positifs des patients réfractaires au sirolimus. Le sirolimus, également connu sous le nom de rapamycine, est actuellement la seule cible mammifère approuvée par la FDA de l'inhibiteur de la rapamycine (mTOR), indiqué pour la prévention du rejet d'allogreffe rénale chez les adultes et les enfants de 13 ans ou plus, mais est couramment utilisé pour gérer le rejet d'organes chez les jeunes enfants .

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Anticipé)

75

Phase

  • Phase 3

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Pays-Bas
    • Gelderland
      • Nijmegen, Gelderland, Pays-Bas, 6500HB
        • Radboudumc, HECOVAN workgroup

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

1 an et plus (Enfant, Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Diagnostic de Malformation veineuse congénitale, ou malformation lymphatique ou combinée.
  • Âge supérieur à 1 an.
  • Les patients (ou les tuteurs légaux pour les enfants) doivent être en mesure de signer le consentement éclairé
  • Les patients sont soit réfractaires aux soins standards tels que les traitements médicaux (héparines de bas poids moléculaire, analgésiques, etc.), la résection chirurgicale et/ou la sclérothérapie/embolisation (inefficaces ou accompagnées de complications majeures) soit il n'y a plus de possibilité d'intervention chirurgicale. Seuls les patients ayant un dépistage clinique normal (aucun signe d'infection, fonction normale de la moelle osseuse, fonction hépatique et rénale normale, métabolisme du glucose normal, etc.) peuvent être inclus.
  • Les patients inclus n'ont pas d'insuffisance cardiaque
  • Les patients n'ont pas d'altération gastro-intestinale car le sirolimus est absorbé par voie gastro-intestinale et une fonction normale est nécessaire
  • Aucun autre trouble médical sous-jacent comme le syndrome de Down ou d'autres syndromes
  • Les femmes en âge de procréer doivent être informées que les méthodes contraceptives sont
  • obligatoire pendant la durée de l'étude, les femmes enceintes sont exclues
  • Score de Karnofsky > 50

Critère d'exclusion:

  • Pas de consentement éclairé écrit
  • Hypersensibilité connue aux médicaments ou aux métabolites de classes similaires au traitement à l'étude.
  • Le patient a une autre affection médicale concomitante grave et/ou non contrôlée qui, selon le jugement de l'investigateur, contre-indiquerait la participation à l'étude clinique (par ex. pancréatite aiguë ou chronique, cirrhose du foie, hépatite chronique active, fonction pulmonaire gravement altérée avec une spirométrie ≤ 50 % de la valeur normale prédite et/ou une saturation en O2 ≤ 88 % au repos, etc.)
  • Antécédents récents de malignité primaire ≤ 5 ans
  • Fonction cardiaque altérée ou maladies cardiaques cliniquement significatives
  • Patients immunodéprimés, y compris séropositivité connue pour le VIH
  • - Patient présentant toute autre affection médicale concomitante grave et/ou non contrôlée qui, selon le jugement de l'investigateur, contre-indiquerait la participation à l'étude clinique.
  • Femmes enceintes ou allaitantes
  • Score de Karnofsky < 50

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Autre: Sirolimus
Administration de sirolimus : pendant la phase de provocation et de rechallenge. Par rapport à la période de 2 mois avant le début du sirolimus.
Médicament: Sirolimus
Apport quotidien de sirolimus pendant la phase de challenge et de rechallenge
Autres noms:
  • Aucun autre traitement

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Qualité de vie à l'aide de sirolimus mesurée par sondage (TAPQOL)
Délai: Changement par rapport à la ligne de base Qualité de vie à 6 mois de qualité de vie en phase de provocation et à 12 mois de qualité de vie en phase de rechallenge.
Qualité de vie : Questionnaire sur la qualité de vie liée à la santé des enfants d'âge préscolaire (TAPQOL). Qualité de vie des enfants d'âge préscolaire, questionnaire déclaré par les parents regroupé en 12 échelles multi-items, avec des scores plus élevés allant de 0 à 100) indiquant une meilleure QVLS)
Changement par rapport à la ligne de base Qualité de vie à 6 mois de qualité de vie en phase de provocation et à 12 mois de qualité de vie en phase de rechallenge.
Qualité de vie à l'aide de Sirolimus mesurée avec enquête (PedsQl)
Délai: Changement par rapport à la ligne de base Qualité de vie à 6 mois de qualité de vie en phase de provocation et à 12 mois de qualité de vie en phase de rechallenge.
Qualité de vie : Inventaire de la qualité de vie pédiatrique (PedsQl) (enfants) Questionnaire de 23 éléments, échelle de 0 à 100, de sorte que des scores plus élevés indiquent une meilleure QVLS (qualité de vie liée à la santé). Le score sommaire de santé psychosociale, le score sommaire de santé physique et le score total seront mesurés.
Changement par rapport à la ligne de base Qualité de vie à 6 mois de qualité de vie en phase de provocation et à 12 mois de qualité de vie en phase de rechallenge.
Qualité de vie à l'aide de Sirolimus mesurée par enquête (Recherche et développement Rand-36).
Délai: changement par rapport à la ligne de base Qualité de vie à 6 mois de qualité de vie en phase de provocation et à 12 mois de qualité de vie en phase de rechallenge
Qualité de vie : Rand-36 (adultes) huit domaines de santé ; fonctionnement physique, fonctionnement social, limitations de rôle dues à des problèmes de santé physique, limitations de rôle dues à des problèmes émotionnels, santé mentale, vitalité, douleur et perception générale de la santé. Les résultats dans chaque domaine seront définis sur une échelle allant d'un score minimum de 0 à un score maximum de 100. Un score plus élevé équivaut à une meilleure santé.
changement par rapport à la ligne de base Qualité de vie à 6 mois de qualité de vie en phase de provocation et à 12 mois de qualité de vie en phase de rechallenge
Différence des scores de douleur après l'utilisation de Sirolimus mesuré avec le score VAS
Délai: Les scores de douleur quotidiens seront comparés après 6 mois dans la phase Challenge, après la phase Challenge : commence la phase, et la douleur pendant 12 mois dans la phase Rechallenge
Score de douleur quotidien (échelle visuelle analogique quotidienne (score EVA 0-10) pour les enfants et échelle d'évaluation numérique (score NRS 0-10) pour les adultes)
Les scores de douleur quotidiens seront comparés après 6 mois dans la phase Challenge, après la phase Challenge : commence la phase, et la douleur pendant 12 mois dans la phase Rechallenge
Différence dans les scores de douleur après l'utilisation de Sirolimus mesuré avec le score NRS
Délai: Les scores de douleur quotidiens seront comparés après 6 mois en phase Challenge, après la phase Challenge : débute la phase sans traitement au Sirolimus, et douleur pendant 12 mois en phase Rechallenge
Score de douleur quotidienne (échelle d'évaluation numérique quotidienne (score NRS 0 pas de douleur -10 douleur extrême) pour les adultes)
Les scores de douleur quotidiens seront comparés après 6 mois en phase Challenge, après la phase Challenge : débute la phase sans traitement au Sirolimus, et douleur pendant 12 mois en phase Rechallenge

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Retour de la douleur après le traitement et durée de la diminution de la douleur ou de la période sans douleur en jours
Délai: Après 6 mois de prise de sirolimus jusqu'à un an de suivi.
Nombre de patients qui ont diminué la douleur ou qui n'ont pas de douleur. Durée de la diminution de la douleur ou de la période sans douleur en jours.
Après 6 mois de prise de sirolimus jusqu'à un an de suivi.
Croissance/progression de la malformation vasculaire
Délai: IRM initiale comparée à l'IRM après 6 mois en phase de provocation et 12 mois en phase de rechallenge
Une IRM de la malformation vasculaire sera réalisée au début de l'étude et après six mois de traitement par Sirolimus. Un radiologue expérimenté évaluera l'évolution du volume de la malformation.
IRM initiale comparée à l'IRM après 6 mois en phase de provocation et 12 mois en phase de rechallenge
Fréquence et fréquence des événements indésirables liés au sirolimus
Délai: 4 années
Evénements indésirables : conséquences à court et à long terme du traitement par Sirolimus selon CTCAE version 5.0.
4 années
Gravité des événements indésirables liés au sirolimus
Délai: 4 années
Evénements indésirables : conséquences à court et à long terme du traitement par Sirolimus selon CTCAE version 5.0.
4 années
Mutations génétiques dans la malformation vasculaire qui peuvent prédire le résultat du traitement par le sirolimus à l'aide de sondes d'inversion moléculaire à molécule unique (smMIP)
Délai: 4 années
Le matériel secondaire obtenu après la chirurgie, stocké dans la biobanque HECOVAN peut être utilisé pour des analyses. Un criblage complet ciblé de séquençage de nouvelle génération utilisant des identificateurs moléculaires uniques avec une sensibilité technique de 1 % d'allèles mutants a été réalisé pour les positions fréquemment mutées à l'aide de sondes d'inversion moléculaire à molécule unique. Nous étudierons s'il existe une corrélation avec une éventuelle mutation trouvée et une réduction de la douleur ou une amélioration de la qualité de vie.
4 années
Profil pharmacogénétique de la malformation vasculaire pouvant prédire le résultat du traitement par Sirolimus
Délai: 4 années
Le génotypage sera effectué à l'aide de tests Taqman ou de tests Kompetitive Allele Specific PCR (KASPTM) dans des écouvillons de salive. Les profils pharmacogénétiques (métaboliseur lent, intermédiaire et extensif) seront déterminés. Les sujets ont comparé les résultats de l'efficacité du sirolimus contre la douleur et la qualité de vie stratifiée par le CYP3A4.
4 années
Rapport coût-efficacité de l'administration du sirolimus : estimation de l'année de vie ajustée en fonction de la qualité (QALY) pour chaque patient
Délai: 4 années
Via des questionnaires standardisés élaborés par l'iMTA (Institute for Medical Technology Assessment). La deuxième partie de l'analyse des coûts consiste à déterminer les prix de revient pour chaque volume de consommation.
4 années

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Radboud University Medical Center

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Maroeska Loo, te, Dr., Radboud University Medical Center

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

18 septembre 2017

Achèvement primaire (Anticipé)

18 septembre 2021

Achèvement de l'étude (Anticipé)

1 mars 2023

Dates d'inscription aux études

Première soumission

1 mars 2019

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

13 juin 2019

Première publication (Réel)

14 juin 2019

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

29 janvier 2021

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

28 janvier 2021

Dernière vérification

1 octobre 2020

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 57911
  • 2016-002157-38 (Numéro EudraCT)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Non

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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