Durvalumab et radiothérapie concomitants de phase II pour le cancer du poumon non à petites cellules de stade III

Critère d'intégration:

1.1 Diagnostic pathologiquement (histologiquement ou cytologiquement) prouvé de NSCLC avec maladie médicalement inopérable (ou patients qui refusent la résection) de stade IIIA ou IIIB (AJCC 8e édition) ;

1.1.1 La maladie de stade IIIA inopérable est définie par des ganglions lymphatiques médiastinaux N2 multiples et/ou volumineux à la tomodensitométrie (TDM) tels que, de l'avis de l'investigateur traitant, le patient n'était pas candidat à une résection chirurgicale.

1.1.2 La maladie N2 doit avoir été documentée par biopsie, ou au minimum par tomographie par émission de positrons au fluorodésoxyglucose (TEP) ou CT si les ganglions avaient plus de 2 cm de diamètre à axe court.

1.1.3 La maladie T4 est souvent considérée comme résécable à la discrétion d'un chirurgien thoracique. Les patients atteints de la maladie T4N0 ou T4N1 peuvent être inclus si leur cas est examiné par un chirurgien thoracique et jugé inopérable ou s'ils sont médicalement inopérables ou refusent l'intervention chirurgicale.

1.1.4 Les patients de stade IIIB ont un statut N3 ou T4N2. Le statut N3 doit avoir été documenté par la présence d'un ganglion médiastinal controlatéral (à la tumeur primaire) ou d'un ganglion lymphatique supraclaviculaire ou scalène prouvé par biopsie, ou au minimum par la fixation de fluorodésoxyglucose à la TEP ou de plus de 2 cm de petit axe de diamètre à la TDM. Les patients atteints d'une maladie s'étendant dans la région cervicale (définie comme une maladie s'étendant au-dessus du cartilage cricoïde) ne sont pas éligibles.

1.2 Étape appropriée pour l'entrée à l'étude basée sur le bilan diagnostique suivant :

1.2.1 Antécédents/examen physique, y compris la documentation de la taille, du poids et des signes vitaux, dans les 30 jours précédant l'inscription ;

1.2.2 Tomodensitométrie avec contraste IV (tomodensitométrie sans contraste acceptable si le contraste IV est médicalement contre-indiqué) du poumon et de la partie supérieure de l'abdomen à travers les glandes surrénales dans les 60 jours précédant l'inscription (recommandé dans les 30 jours précédant l'inscription) ;

1.2.3 IRM du cerveau avec produit de contraste (ou scanner avec produit de contraste si l'IRM est médicalement contre-indiquée) dans les 60 jours précédant l'inscription ; remarque : l'utilisation d'un produit de contraste par voie intraveineuse est nécessaire pour l'IRM ou la tomodensitométrie (sauf contre-indication médicale).

1.2.4 Corps entier FDG-PET/CT dans les 60 jours précédant l'inscription ;

1.3 Âge ≥ 18 ans ;

1.4 Espérance de vie ≥ 12 semaines

1.5 Statut de performance de Zubrod de 0-1 dans les 30 jours précédant l'inscription ;

1.6 Fonction respiratoire adéquate dans les 180 jours précédant l'inscription définie comme suit : FEV1 > 1,2 litre ; DLCO ≥ 50 % prévu ;

1.7 Les patients atteints de pneumonie post-obstructive sont éligibles à condition qu'ils n'aient plus besoin d'antibiotiques intraveineux lors de l'inscription ;

1.8 Les patients présentant un épanchement pleural transsudatif, cytologiquement négatif et non sanglant, sont éligibles si le radio-oncologue estime que la tumeur peut être englobée dans un champ raisonnable de radiothérapie ; si le liquide pleural est un volume trop petit pour être échantillonné efficacement par thoracentèse et ne montre pas d'activité métabolique accrue sur l'imagerie CT/PET, le patient restera éligible.

1.9 Type et quantité de traitements antérieurs admissibles

1.10 Fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous

1.10.1 Numération absolue des neutrophiles > 1,5 × 10^9/L

1.10.2 Numération plaquettaire > 100 × 10^9/L

1.10.3 Hémoglobine initiale ou post-transfusionnelle ≥ 9,0 g/dL

1.10.4 Bilirubine sérique ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN). Cela ne s'appliquera pas aux patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé, qui seront autorisés en consultation avec leur médecin.

1.10.5 Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5x LSN.

1.10.6 Clairance de la créatinine mesurée (CL) > 40 mL/min ou CL calculée > 40 mL/min, comme déterminé par Cockcroft-Gault (en utilisant le poids corporel réel) ;

Mâles:

Créatinine CL = (Poids (kg) × (140 - Âge)) / ((mL/min) 72 × créatinine sérique (mg/dL))

Femelles :

Créatinine CL = (Poids (kg) × (140 - Âge) × 0,85) / ((mL/min) 72 × créatinine sérique (mg/dL))

1.11 Test de grossesse sérique négatif dans les trois jours précédant l'inscription pour les femmes en âge de procréer.

1.12 Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 90 jours après la fin du traitement. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

1.12.1 Une femme en âge de procréer est toute femme (quelle que soit son orientation sexuelle, ayant subi une ligature des trompes ou restant célibataire par choix) qui répond aux critères suivants :

• N'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou alors
• N'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents).

1.12.2 Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

• Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique de l'établissement ou subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
• Les femmes ≥ 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec menstruations il y a > 1 an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).

1.13 Capacité de comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

2.1 Preuve clinique ou radiologique définitive de la maladie métastatique ;

2.2 Les sujets peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux pour le traitement du cancer à l'étude.

2.3 Tumeur maligne invasive actuelle (sauf cancer de la peau non mélanomateux, cancer localisé de la vessie et de la prostate). Les carcinomes in situ du sein, de la cavité buccale ou du col de l'utérus sont autorisés quel que soit le moment ;

2.4 Radiothérapie antérieure dans la région du cancer à l'étude qui entraînerait un chevauchement des champs de radiothérapie. Par exemple, les patientes ayant déjà subi des traitements de radiothérapie mammaire seraient probablement exclues ;

2.5 Traitement systémique antérieur par chimiothérapie, thérapie ciblée ou un anti-PD-1, anti-PD-L1 dont durvalumab, anti-PD-L2, anticorps anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la costimulation des lymphocytes T ou les voies de point de contrôle immunitaire pour le NSCLC ;

2.6 Une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 7 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active ;

2.7 Co-morbidité active sévère définie comme suit :

2.7.1 Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose d'IP. Remarque : La chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable.

2.7.2 Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris les maladies inflammatoires de l'intestin [par exemple, la colite ou la maladie de Crohn], la diverticulite [à l'exception de la diverticulose], le lupus érythémateux disséminé, le syndrome de sarcoïdose ou le syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, Graves ', polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

• Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
• Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
• Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
• Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude
• Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul

2.7.3 Infection active, y compris tuberculose, hépatite B, hépatite C.

2.7.4 Antécédents de transplantation allogénique d'organes.

2.7.5 Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle symptomatique ou déjà établie ;

2.7.6 Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal ou allergie aux composants du médicament à l'étude ;

2.7.7 Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de PI. Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent IP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP.

2.8 Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique/des situations sociales qui, de l'avis de l'investigateur, limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.

2.9 Grossesses, femmes allaitantes ou femmes en âge de procréer et hommes sexuellement actifs et ne souhaitant/capables d'utiliser des formes de contraception médicalement acceptables ; cette exclusion est nécessaire car le traitement concerné par cette étude peut être significativement tératogène.

2.10 Patients dont les plans de radiothérapie sont susceptibles d'englober un volume de poumon entier recevant ≥ 35 % du volume pulmonaire. Des V20 allant jusqu'à 37 % seront autorisés et considérés comme un écart mineur, à condition que le radio-oncologue traitant estime que ce niveau d'exposition est dans la tolérance du patient.

2.11 Dose cardiaque de rayonnement prévue V50 > 25 %.