Faza II jednoczesnego stosowania durwalumabu i radioterapii w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca w stadium III

Kryteria przyjęcia:

1.1 Potwierdzone patologicznie (histologicznie lub cytologicznie) rozpoznanie NSCLC z chorobą nieoperacyjną (lub u pacjentów, którzy odmówili resekcji) w stadium IIIA lub IIIB (AJCC wydanie 8);

1.1.1 Nieoperacyjną chorobę w stadium IIIA definiuje się jako mnogie i/lub masywne śródpiersiowe węzły chłonne N2 w tomografii komputerowej (CT), tak że w opinii prowadzącego badacza pacjent nie kwalifikuje się do resekcji chirurgicznej.

1.1.2 Choroba N2 musi być udokumentowana biopsją lub co najmniej pozytonową tomografią emisyjną (PET) lub tomografią komputerową z użyciem fluorodeoksyglukozy, jeśli węzły miały więcej niż 2 cm średnicy w osi krótkiej.

1.1.3 Choroba T4 jest często uważana za nadającą się do resekcji według uznania chirurga klatki piersiowej. Pacjenci z chorobą T4N0 lub T4N1 mogą zostać włączeni do badania, jeśli ich przypadek zostanie rozpatrzony przez chirurga klatki piersiowej i zostanie uznany za nieoperacyjnego lub jeśli staną się nieoperacyjni medycznie lub odmówią operacji.

1.1.4 Pacjenci w stadium IIIB mają status N3 lub T4N2. Status N3 musi być udokumentowany obecnością przeciwległego (w stosunku do guza pierwotnego) węzła chłonnego śródpiersia lub węzła chłonnego nadobojczykowego lub pochyłego potwierdzonego biopsją lub co najmniej wychwytem fluorodeoksyglukozy w badaniu PET lub większym niż 2 cm średnicy w osi krótkiej w badaniu Tomografia komputerowa. Pacjenci z chorobą sięgającą do odcinka szyjnego (zdefiniowaną jako choroba wykraczająca poza chrząstkę pierścieniowatą) nie kwalifikują się.

1.2 Właściwy etap rozpoczęcia badania w oparciu o następującą diagnostykę:

1.2.1 Historia/badanie fizykalne, w tym dokumentacja wzrostu, wagi i parametrów życiowych, w ciągu 30 dni przed rejestracją;

1.2.2 tomografia komputerowa z kontrastem dożylnym (dopuszczalna tomografia komputerowa bez kontrastu, jeśli kontrast dożylny jest przeciwwskazany medycznie) płuc i górnej części brzucha przez nadnercza w ciągu 60 dni przed rejestracją (zalecane w ciągu 30 dni przed rejestracją);

1.2.3 MRI mózgu z kontrastem (lub CT z kontrastem, jeśli MRI jest przeciwwskazane medycznie) w ciągu 60 dni przed rejestracją; uwaga: do badania MRI lub TK wymagane jest podanie kontrastu dożylnego (o ile nie ma przeciwwskazań medycznych).

1.2.4 FDG-PET/CT całego ciała w ciągu 60 dni przed rejestracją;

1.3 Wiek ≥ 18 lat;

1.4 Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni

1.5 Status wydajności Zubrod 0-1 w ciągu 30 dni przed rejestracją;

1.6 Odpowiednia czynność oddechowa w ciągu 180 dni przed rejestracją określona następująco: FEV1 > 1,2 litra; DLCO ≥ 50% wartości należnej;

1.7 Pacjenci z poobturacyjnym zapaleniem płuc kwalifikują się pod warunkiem, że nie wymagają już dożylnego podawania antybiotyków podczas rejestracji;

1.8 Pacjenci z wysiękiem opłucnowym, który jest przesiękowy, cytologicznie ujemny i bez krwi, kwalifikują się, jeśli radioterapeuta uzna, że ​​guz można objąć rozsądnym polem radioterapii; jeśli objętość płynu opłucnowego jest zbyt mała, aby skutecznie pobrać go przez toracentezę i nie wykazuje zwiększonej aktywności metabolicznej w obrazowaniu CT/PET, pacjent nadal będzie się kwalifikował.

1.9 Dopuszczalny rodzaj i ilość wcześniejszej terapii

1.10 Odpowiednia funkcja narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej

1.10.1 Bezwzględna liczba neutrofili >1,5 × 10^9/l

1.10.2 Liczba płytek krwi >100 × 10^9/l

1.10.3 Hemoglobina wyjściowa lub po transfuzji ≥9,0 g/dl

1.10.4 Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5x górna granica normy (GGN). Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta, którzy będą przyjmowani po konsultacji z lekarzem.

1.10.5 Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5x GGN.

1.10.6 Zmierzony klirens kreatyniny (CL) >40 ml/min lub obliczony CL >40 ml/min, jak określono metodą Cockcroft-Gault (na podstawie rzeczywistej masy ciała);

Mężczyźni:

CL kreatyniny = (waga (kg) × (140 - wiek)) / ((ml/min) 72 × kreatynina w surowicy (mg/dl))

kobiety:

CL kreatyniny = (waga (kg) × (140 - wiek) × 0,85) / ((ml/min) 72 × kreatynina w surowicy (mg/dl))

1.11 Ujemny test ciążowy z surowicy w ciągu trzech dni przed rejestracją dla kobiet w wieku rozrodczym.

1.12 Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania, w czasie udziału w badaniu i przez 90 dni po zakończeniu leczenia. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

1.12.1 Kobieta w wieku rozrodczym to każda kobieta (niezależnie od orientacji seksualnej, która przeszła podwiązanie jajowodów lub pozostaje w celibacie z wyboru), która spełnia następujące kryteria:

• Nie została poddana histerektomii ani obustronnemu wycięciu jajników; lub
• Nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu poprzedzających 12 kolejnych miesięcy).

1.12.2 Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

• Kobiety w wieku <50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie po menopauzie dla danej instytucji lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
• Kobiety w wieku ≥50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką >1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką miesiączkowała >1 rok temu lub została poddana sterylizacji chirurgicznej (obustronnej resekcji jajników, obustronnej salpingektomii lub histerektomii).

1.13 Zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

2.1. Ostateczne kliniczne lub radiologiczne dowody choroby przerzutowej;

2.2 Pacjenci nie mogą otrzymywać żadnych innych środków badawczych do leczenia badanego nowotworu.

2.3 Aktualne inwazyjne nowotwory złośliwe (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry, zlokalizowanego raka pęcherza moczowego i prostaty). Rak in situ piersi, jamy ustnej lub szyjki macicy jest dopuszczalny niezależnie od czasu;

2.4 Wcześniejsza radioterapia regionu badanego nowotworu, która spowodowałaby nakładanie się pól radioterapii. Na przykład pacjentki po wcześniejszym leczeniu radioterapią piersi prawdopodobnie zostałyby wykluczone;

2.5 Wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe chemioterapią, terapią celowaną lub anty-PD-1, anty-PD-L1, w tym durwalumabem, przeciwciałami anty-PD-L2, anty-CTLA-4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem swoiście ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego dla NSCLC;

2.6 Stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 7 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i dawki kory nadnerczy > 10 mg dziennego równoważnika prednizonu są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej;

2.7 Ciężka, czynna choroba współistniejąca zdefiniowana w następujący sposób:

2.7.1 Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IP. Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych.

2.7.2 Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroby zapalne jelit [np. zapalenie jelita grubego lub choroba Leśniowskiego-Crohna], zapalenie uchyłków [z wyjątkiem uchyłkowatości], toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, Gravesa choroba, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

• Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
• Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii hormonalnej
• Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
• Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
• Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą

2.7.3 Czynna infekcja, w tym gruźlica, wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C.

2.7.4 Historia allogenicznych przeszczepów narządów.

2.7.5 Historia objawowej lub wcześniej stwierdzonej śródmiąższowej choroby płuc;

2.7.6 Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne lub alergii na składniki badanego leku;

2.7.7 Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką IP. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas otrzymywania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP.

2.8 Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które w opinii badacza ograniczają zgodność z wymogami badania.

2.9 Ciąża, karmiące kobiety lub kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni aktywni seksualnie i nie chcą/nie mogą stosować medycznie akceptowalnych form antykoncepcji; to wykluczenie jest konieczne, ponieważ leczenie zastosowane w tym badaniu może być znacząco teratogenne.

2.10 Pacjenci, u których plany radioterapii prawdopodobnie obejmują objętość całego płuca otrzymującą ≥ 35% objętości płuca. V20 do 37% będzie dozwolone i postrzegane jako niewielkie odchylenie, pod warunkiem, że onkolog prowadzący radioterapię uważa, że ​​ten poziom narażenia mieści się w granicach tolerancji pacjenta.

2.11 Planowana dawka promieniowania sercowego V50 >25%.