Fázisú egyidejű durvalumab és sugárterápia a III. stádiumú nem-kissejtes tüdőrák kezelésére

Bevételi kritériumok:

1.1 Patológiailag (szövettanilag vagy citológiailag) igazolt NSCLC diagnózisa orvosilag inoperábilis (vagy a reszekciót megtagadó betegek) IIIA vagy IIIB stádiumú betegséggel (AJCC 8. kiadás);

1.1.1 Az inoperábilis IIIA stádiumú betegséget többszörös és/vagy terjedelmes N2 mediastinalis nyirokcsomók határozzák meg a számítógépes tomográfiás (CT) vizsgálat során, így a kezelő vizsgáló véleménye szerint a beteg nem volt sebészi reszekció jelölt.

1.1.2 Az N2 betegséget biopsziával, vagy legalább fluorodezoxiglükóz pozitronemissziós tomográfiával (PET) vagy CT-vel dokumentálni kell, ha a csomópontok rövid tengelyének átmérője több mint 2 cm.

1.1.3 A T4 betegséget gyakran reszekálhatónak tekintik a mellkassebész döntése alapján. A T4N0 vagy T4N1 betegségben szenvedő betegek akkor vehetők fel, ha az esetüket egy mellkassebész megvizsgálja, és úgy érzi, hogy nem reszekálható, vagy ha orvosilag inoperálhatatlanok, vagy megtagadják a műtétet.

1.1.4 A IIIB stádiumú betegek N3 vagy T4N2 státuszúak. Az N3 státuszt dokumentálni kell egy ellenoldali (az elsődleges daganathoz képest) mediastinalis nyirokcsomó vagy supraclavicularis vagy scalene nyirokcsomó jelenlétével, amelyet biopsziával igazoltak, vagy legalább fluorodezoxiglükóz felvétellel PET-en, vagy 2 cm-nél nagyobb rövid tengely átmérőjű CT vizsgálat. Azok a betegek, akiknek a betegsége a nyaki régióba terjed (a definíció szerint a cricoid porc felett terjedő betegség) nem jogosultak.

1.2 A vizsgálatba való belépés megfelelő szakasza a következő diagnosztikai feldolgozás alapján:

1.2.1 A regisztrációt megelőző 30 napon belül anamnézis/fizikai vizsgálat, beleértve a magasság, súly és életjelek dokumentálását;

1.2.2 A tüdő és a has felső részének IV kontrasztos CT vizsgálata IV kontraszttal (orvosilag ellenjavallt IV kontraszt alkalmazása esetén kontraszt nélküli CT-vizsgálat) a tüdő és a has felső részében a mellékveséken keresztül a regisztrációt megelőző 60 napon belül (a regisztrációt megelőző 30 napon belül javasolt);

1.2.3 Agy MRI kontrasztanyaggal (vagy CT kontrasztanyaggal, ha az MRI orvosilag ellenjavallt) a regisztrációt megelőző 60 napon belül; Megjegyzés: MRI vagy CT esetén intravénás kontraszt alkalmazása szükséges (kivéve, ha ez orvosilag ellenjavallt).

1.2.4 Teljes test FDG-PET/CT a regisztrációt megelőző 60 napon belül;

1.3 Életkor ≥ 18 év;

1.4 Várható élettartam ≥ 12 hét

1.5 Zubrod Teljesítmény állapota 0-1 a regisztrációt megelőző 30 napon belül;

1.6 Megfelelő légzésfunkció a regisztrációt megelőző 180 napon belül, az alábbiak szerint: FEV1 > 1,2 liter; DLCO ≥ 50% előre jelzett;

1.7 Az obstruktív tüdőgyulladásban szenvedő betegek jogosultak arra, hogy a regisztrációkor már nincs szükségük intravénás antibiotikumra;

1.8 Transzudatív, citológiailag negatív és nem véres pleurális folyadékgyülemben szenvedő betegek alkalmasak arra, hogy a sugáronkológus úgy ítéli meg, hogy a daganat a sugárterápia ésszerű területébe beilleszthető; Ha a pleurális folyadék térfogata túl kicsi a hatékony mintavételhez thoracentézissel, és nem mutat fokozott metabolikus aktivitást a CT/PET képalkotás során, a beteg továbbra is jogosult marad.

1.9 Az előzetes terápia megengedett típusa és mennyisége

1.10 Megfelelő szervi és csontvelői működés az alábbiak szerint

1.10.1 Abszolút neutrofilszám >1,5 × 10^9/l

1.10.2 Thrombocytaszám >100 × 10^9/L

1.10.3 Kiindulási vagy transzfúzió utáni hemoglobin ≥9,0 g/dl

1.10.4 A szérum bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN). Ez nem vonatkozik a megerősített Gilbert-szindrómában szenvedő betegekre, akiket kezelőorvosukkal egyeztetve engedélyeznek.

1.10.5 Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5x ULN.

1.10.6 Mért kreatinin-clearance (CL) >40 ml/perc vagy számított CL >40 ml/perc, Cockcroft-Gault módszerrel meghatározva (tényleges testtömeg felhasználásával);

Férfiak:

Kreatinin CL = (súly (kg) × (140 – életkor)) / ((mL/perc) 72 × szérum kreatinin (mg/dl))

Nők:

Kreatinin CL = (Tömeg (kg) × (140 – életkor) × 0,85) / ((mL/perc) 72 × szérum kreatinin (mg/dl))

1.11 Negatív szérum terhességi teszt a regisztrációt megelőző három napon belül fogamzóképes korú nők számára.

1.12 Fogamzóképes nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer; absztinencia) használatában a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint a terápia befejezését követő 90 napig. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.

1.12.1 Fogamzóképes nő minden olyan nő (szexuális irányultságától függetlenül, aki petevezeték-lekötésen esett át, vagy választása szerint cölibátusban maradt), aki megfelel az alábbi kritériumoknak:

• Nem esett át méheltávolításon vagy kétoldali petefészek-eltávolításon; vagy
• Legalább 12 egymást követő hónapig nem volt természetes posztmenopauzában (azaz az előző 12 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja).

1.12.2 A menopauza utáni állapot vagy negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszt bizonyítéka premenopauzás nőknél. A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig amenorrhoiás állapotban vannak alternatív orvosi ok nélkül. A következő életkor-specifikus követelmények érvényesek:

• Az 50 év alatti nőket akkor kell posztmenopauzásnak tekinteni, ha az exogén hormonkezelések abbahagyását követően legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak, és ha luteinizáló hormon és tüszőstimuláló hormon szintje a menopauza utáni tartományban van az intézményben vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás vagy méheltávolítás).
• Az 50 évesnél idősebb nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig vagy tovább amenorrhoeás állapotban vannak az összes exogén hormonkezelés abbahagyását követően, sugárzás okozta menopauza volt, az utolsó mensze több mint 1 éve volt, vagy kemoterápia okozta menopauza volt az utolsó > 1 éve menstruált, vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali oophorectomia, bilaterális salpingectomia vagy hysterectomia).

1.13 Az írásbeli, tájékozott hozzájárulás megértésének képessége és aláírására való hajlandóság.

Kizárási kritériumok:

2.1 A metasztatikus betegség végleges klinikai vagy radiológiai bizonyítéka;

2.2 Az alanyok nem kaphatnak más vizsgálati szert a vizsgált rák kezelésére.

2.3 Jelenlegi invazív rosszindulatú daganat (kivéve a nem melanomás bőrrákot, a lokalizált hólyag- és prosztatarákot). Az emlő, a szájüreg vagy a méhnyak in situ karcinóma az időzítéstől függetlenül megengedett;

2.4 Előzetes sugárterápia a vizsgált rák régiójában, amely a sugárterápiás területek átfedését eredményezné. Például a korábban mellsugárterápiás kezelésben részesült betegek valószínűleg kizárásra kerülnek;

2.5 Előzetes szisztémás kezelés kemoterápiával, célzott terápiával vagy anti-PD-1, anti-PD-L1, beleértve a durvalumabot, az anti-PD-L2-t, az anti-CTLA-4 antitestet vagy bármely más olyan antitestet vagy gyógyszert, amely kifejezetten a T-sejt kostimulációt célozza vagy immunellenőrzési útvonalak az NSCLC-hez;

2.6 Olyan állapot, amely szisztémás kezelést tesz szükségessé kortikoszteroidokkal (> 10 mg napi prednizon ekvivalens) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel a vizsgálati gyógyszer beadását követő 7 napon belül. Aktív autoimmun betegség hiányában megengedett az inhalációs vagy helyi szteroidok és a napi prednizon ekvivalens > 10 mg-os mellékvesepótló dózisa;

2.7 Súlyos, aktív társbetegség a következőképpen definiálva:

2.7.1. Jelentősebb sebészeti beavatkozás (a vizsgáló által meghatározottak szerint) az IP első dózisát megelőző 28 napon belül. Megjegyzés: Az izolált elváltozások helyi műtétje palliatív szándékkal elfogadható.

2.7.2 Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos betegségek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [például vastagbélgyulladást vagy Crohn-betegséget], divertikulitist [a divertikulózis kivételével], szisztémás lupus erythematosust, szarkoidózis szindrómát vagy Wegener-szindrómát [granulomatosis polyangiitisszel, Graves betegség, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis stb.]). A következők kivételek e kritérium alól:

• Vitiligóban vagy alopeciában szenvedő betegek
• Pajzsmirigy alulműködésben szenvedő (például Hashimoto-szindróma után) szenvedő betegek, akik stabilak a hormonpótlásban
• Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát
• Az elmúlt 5 évben aktív betegségben nem szenvedő betegek is bevonhatók, de csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően
• Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő betegek

2.7.3 Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist, a hepatitis B-t és a hepatitisz C-t.

2.7.4 Allogén szervátültetés története.

2.7.5 Tünetekkel járó vagy korábban megállapított intersticiális tüdőbetegség anamnézisében;

2.7.6 Az anamnézisben szereplő súlyos túlérzékenységi reakció bármely monoklonális antitesttel szemben vagy allergia a vizsgált gyógyszer összetevőire;

2.7.7 Élő attenuált vakcina átvétele az IP első adagját megelőző 30 napon belül. Megjegyzés: A beiratkozott betegek nem kaphatnak élő vakcinát, amíg IP-t kapnak, és legfeljebb 30 nappal az utolsó IP-dózis után.

2.8 Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek a vizsgáló véleménye szerint korlátoznák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.

2.9 Terhesség, szoptató nők vagy fogamzóképes korú nők és férfiak, akik szexuálisan aktívak és nem hajlandók/tudnak orvosilag elfogadható fogamzásgátlási formákat alkalmazni; ez a kizárás azért szükséges, mert az ebben a vizsgálatban szereplő kezelés jelentősen teratogén lehet.

2.10 Azok a betegek, akiknek a sugárkezelési terve valószínűleg a tüdőtérfogat ≥ 35%-ának megfelelő teljes tüdőt fog tartalmazni. A 37%-ig terjedő V20-as értékek megengedettek, és kisebb eltérésnek tekintendők, feltéve, hogy a kezelő sugáronkológus úgy véli, hogy ez a kitettségi szint a beteg toleranciáján belül van.

2.11 Tervezett sugárdózis V50 >25%.