Fáze II Souběžná léčba durvalumabem a radioterapií u nemalobuněčného karcinomu plic stadia III

Kritéria pro zařazení:

1.1 Patologicky (histologicky nebo cytologicky) prokázaná diagnóza NSCLC s lékařsky neoperovatelným (nebo pacienty, kteří odmítají resekci) onemocněním stadia IIIA nebo IIIB (AJCC 8. vydání);

1.1.1 Inoperabilní onemocnění stadia IIIA je definováno mnohočetnými a/nebo objemnými N2 mediastinálními lymfatickými uzlinami na skenování pomocí počítačové tomografie (CT), takže podle názoru ošetřujícího zkoušejícího pacient nebyl kandidátem na chirurgickou resekci.

1.1.2 Nemoc N2 musí být dokumentována biopsií nebo minimálně fluorodeoxyglukózovou pozitronovou emisní tomografií (PET) nebo CT, pokud měly uzliny průměr krátké osy větší než 2 cm.

1.1.3 Onemocnění T4 je často považováno za resekovatelné podle uvážení hrudního chirurga. Pacienti s onemocněním T4N0 nebo T4N1 mohou být zařazeni, pokud je jejich případ přezkoumán hrudním chirurgem a cítí se jako neresekovatelní, nebo pokud jsou buď z lékařského hlediska neoperovatelní, nebo odmítají operaci.

1.1.4 Pacienti stadia IIIB mají stav N3 nebo T4N2. Stav N3 musí být dokumentován přítomností kontralaterální (k primárnímu nádoru) mediastinální lymfatické uzliny nebo supraklavikulární nebo skalenové lymfatické uzliny prokázané biopsií, nebo minimálně vychytáváním fluorodeoxyglukózy na PET nebo více než 2 cm v průměru krátké osy na CT vyšetření. Pacienti s onemocněním přesahujícím do cervikální oblasti (definovaným jako onemocnění přesahující kricoidní chrupavku) nejsou způsobilí.

1.2 Vhodná fáze pro vstup do studie na základě následujícího diagnostického zpracování:

1.2.1 Anamnéza/fyzické vyšetření, včetně dokumentace výšky, hmotnosti a životních funkcí, do 30 dnů před registrací;

1.2.2 CT sken s IV kontrastem (CT sken bez kontrastu je přijatelný, pokud je IV kontrast lékařsky kontraindikován) plic a horní části břicha přes nadledvinky během 60 dnů před registrací (doporučeno během 30 dnů před registrací);

1.2.3 MRI mozku s kontrastem (nebo CT s kontrastem, pokud je MRI z lékařského hlediska kontraindikováno) do 60 dnů před registrací; poznámka: pro MRI nebo CT je vyžadováno použití intravenózního kontrastu (pokud to není lékařsky kontraindikováno).

1.2.4 Celotělové FDG-PET/CT do 60 dnů před registrací;

1.3 Věk ≥ 18 let;

1.4 Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů

1.5 Stav výkonnosti Zubrod 0-1 během 30 dnů před registrací;

1.6 Přiměřená respirační funkce během 180 dnů před registrací definovaná následovně: FEV1 > 1,2 litru; DLCO ≥ 50 % předpokládané;

1.7 Pacienti s postobstrukční pneumonií jsou způsobilí za předpokladu, že již při registraci nepotřebují nitrožilní antibiotika;

1.8 Pacienti s pleurálním výpotkem, který je transsudativní, cytologicky negativní a nekrvavý, jsou vhodní, pokud se radiační onkolog domnívá, že nádor může být zahrnut do rozumné oblasti radioterapie; pokud je objem pleurální tekutiny příliš malý na to, aby bylo možné účinně odebrat vzorek torakocentézou a nevykazuje zvýšenou metabolickou aktivitu na CT/PET zobrazení, pacient bude nadále způsobilý.

1.9 Přípustný typ a množství předchozí terapie

1.10 Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže

1.10.1 Absolutní počet neutrofilů >1,5 × 10^9/l

1.10.2 Počet krevních destiček >100 × 10^9/l

1.10.3 Výchozí nebo posttransfuzní hemoglobin ≥9,0 g/dl

1.10.4 Sérový bilirubin≤ 1,5x horní hranice normálu (ULN). To se nebude týkat pacientů s potvrzeným Gilbertovým syndromem, kterým bude povoleno po konzultaci se svým lékařem.

1.10.5 Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5x ULN.

1.10.6 Naměřená clearance kreatininu (CL) >40 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu >40 ml/min, jak bylo stanoveno Cockcroft-Gaultem (za použití skutečné tělesné hmotnosti);

Muži:

Kreatinin CL = (hmotnost (kg) × (140 – věk)) / ((ml/min) 72 × sérový kreatinin (mg/dl))

Ženy:

Kreatinin CL = (hmotnost (kg) × (140 – věk) × 0,85) / ((ml/min) 72 × sérový kreatinin (mg/dl))

1.11 Těhotenský test s negativním sérem do tří dnů před registrací pro ženy ve fertilním věku.

1.12 Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 90 dnů po ukončení terapie. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

1.12.1 Žena ve fertilním věku je každá žena (bez ohledu na sexuální orientaci, která podstoupila podvázání vejcovodů nebo setrvává v celibátu dle volby), která splňuje následující kritéria:

• neprodělala hysterektomii ani bilaterální ooforektomii; nebo
• Nebyla přirozeně postmenopauzální alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících).

1.12.2 Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

• Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).
• Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem, nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).

1.13 Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

2.1 Definitivní klinický nebo radiologický důkaz metastatického onemocnění;

2.2 Subjekty nemusí dostávat žádná další zkoumaná činidla pro léčbu studované rakoviny.

2.3 Současná invazivní malignita (kromě nemelanomatózní rakoviny kůže, lokalizované rakoviny močového měchýře a prostaty). Karcinom in situ prsu, dutiny ústní nebo děložního čípku je přípustný bez ohledu na načasování;

2.4 Předcházející radioterapie do oblasti studovaného karcinomu, která by vedla k překrývání polí radiační terapie. Například pacientky s předchozí radioterapií prsu budou pravděpodobně vyloučeny;

2.5 Předchozí systémová léčba chemoterapií, cílenou terapií nebo anti-PD-1, anti-PD-L1 včetně durvalumabu, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 protilátkou nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zaměřeným na kostimulaci T-buněk nebo cesty imunitního kontrolního bodu pro NSCLC;

2.6 Stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 7 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění;

2.7 Závažná aktivní komorbidita definovaná takto:

2.7.1 Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.

2.7.2 Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Graves onemocnění, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

• Pacienti s vitiligem nebo alopecií
• Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
• Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
• Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
• Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou

2.7.3 Aktivní infekce včetně tuberkulózy, hepatitidy B, hepatitidy C.

2.7.4 Historie alogenní transplantace orgánů.

2.7.5 Anamnéza symptomatického nebo dříve zjištěného intersticiálního plicního onemocnění;

2.7.6 Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku nebo alergie na složky studovaného léčiva v anamnéze;

2.7.7 Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a až 30 dnů po poslední dávce IP.

2.8 Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by podle názoru zkoušejícího omezovaly shodu s požadavky studie.

2.9 Těhotenství, kojící ženy nebo ženy ve fertilním věku a muži, kteří jsou sexuálně aktivní a nejsou ochotni/schopni používat lékařsky přijatelné formy antikoncepce; toto vyloučení je nezbytné, protože léčba zahrnutá v této studii může být významně teratogenní.

2.10 Pacienti, jejichž plány radiační léčby budou pravděpodobně zahrnovat objem celých plic přijímajících ≥ 35 % objemu plic. V20 až 37 % bude povoleno a bude považováno za malou odchylku za předpokladu, že ošetřující radiační onkolog věří, že tato úroveň expozice je v toleranci pacienta.

2.11 Plánovaná srdeční dávka záření V50 >25 %.