Durvalumab e radioterapia concomitanti di fase II per il carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio III

Criterio di inclusione:

1.1 Diagnosi patologicamente (istologicamente o citologicamente) comprovata di NSCLC con malattia in stadio IIIA o stadio IIIB, non operabile dal punto di vista medico (o pazienti che rifiutano la resezione) (AJCC 8a edizione);

1.1.1 La malattia di stadio IIIA inoperabile è definita da linfonodi mediastinici N2 multipli e/o voluminosi alla tomografia computerizzata (TC) in modo tale che, secondo l'opinione dello sperimentatore curante, il paziente non era un candidato per la resezione chirurgica.

1.1.2 La malattia N2 deve essere documentata mediante biopsia, o almeno mediante tomografia a emissione di positroni (PET) con fluorodeossiglucosio o TC se i linfonodi avevano un diametro dell'asse corto superiore a 2 cm.

1.1.3 La malattia T4 è spesso considerata resecabile a discrezione di un chirurgo toracico. I pazienti con malattia T4N0 o T4N1 possono essere arruolati se il loro caso viene esaminato da un chirurgo toracico e ritenuto non resecabile o se sono inoperabili dal punto di vista medico o rifiutano l'intervento chirurgico.

1.1.4 I pazienti in stadio IIIB hanno lo stato N3 o T4N2. Lo stato N3 deve essere stato documentato dalla presenza di un linfonodo mediastinico controlaterale (al tumore primario) o di un linfonodo sopraclavicolare o scaleno comprovato dalla biopsia, o almeno dall'assorbimento di fluorodesossiglucosio su PET o più di 2 cm di diametro dell'asse corto su TAC. I pazienti con malattia che si estende nella regione cervicale (definita come malattia che si estende sopra la cartilagine cricoidea) non sono ammissibili.

1.2 Fase appropriata per l'ingresso nello studio sulla base del seguente iter diagnostico:

1.2.1 Anamnesi/esame fisico, compresa la documentazione di altezza, peso e segni vitali, entro 30 giorni prima della registrazione;

1.2.2 Scansione TC con contrasto IV (scansione TC senza contrasto accettabile se il contrasto IV è controindicato dal punto di vista medico) del polmone e dell'addome superiore attraverso le ghiandole surrenali entro 60 giorni prima della registrazione (consigliata entro 30 giorni prima della registrazione);

1.2.3 RM cerebrale con mezzo di contrasto (o TC con mezzo di contrasto se la RM è controindicata dal punto di vista medico) entro 60 giorni prima della registrazione; nota: per la risonanza magnetica o la TC è richiesto l'uso del contrasto endovenoso (a meno che non sia controindicato dal punto di vista medico).

1.2.4 FDG-PET/TC a corpo intero entro 60 giorni prima della registrazione;

1.3 Età ≥ 18 anni;

1.4 Aspettativa di vita ≥ 12 settimane

1.5 Zubrod Performance Status di 0-1 entro 30 giorni prima della registrazione;

1.6 Funzionalità respiratoria adeguata entro 180 giorni prima della registrazione definita come segue: FEV1 > 1,2 litri; DLCO ≥ 50% previsto;

1.7 I pazienti con polmonite post-ostruttiva sono ammissibili a condizione che non necessitino più di antibiotici per via endovenosa al momento della registrazione;

1.8 I pazienti con versamento pleurico trasudato, citologicamente negativo e non emorragico, sono idonei se il radioterapista ritiene che il tumore possa essere compreso entro un ragionevole campo di radioterapia; se il liquido pleurico è un volume troppo piccolo per essere prelevato efficacemente mediante toracentesi e non mostra un aumento dell'attività metabolica all'imaging TC/PET, il paziente rimarrà idoneo.

1.9 Tipo e quantità consentiti di terapia precedente

1.10 Adeguata funzione degli organi e del midollo come definito di seguito

1.10.1 Conta assoluta dei neutrofili >1,5 × 10^9/L

1.10.2 Conta piastrinica >100 × 10^9/L

1.10.3 Emoglobina al basale o post-trasfusionale ≥9,0 g/dL

1.10.4 Bilirubina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN). Ciò non si applicherà ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata, che saranno ammessi in consultazione con il proprio medico.

1.10.5 Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5x ULN.

1.10.6 Clearance della creatinina misurata (CL) >40 ml/min o CL calcolata >40 ml/min come determinato da Cockcroft-Gault (utilizzando il peso corporeo effettivo);

Maschi:

Creatinina CL = (Peso (kg) × (140 - Età)) / ((mL/min) 72 × creatinina sierica (mg/dL))

Femmine:

Creatinina CL = (Peso (kg) × (140 - Età) × 0,85) / ((mL/min) 72 × creatinina sierica (mg/dL))

1.11 Test di gravidanza su siero negativo entro tre giorni prima della registrazione per le donne in età fertile.

1.12 Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 90 giorni dopo il completamento della terapia. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.

1.12.1 Una donna in età fertile è qualsiasi donna (indipendentemente dall'orientamento sessuale, dopo aver subito una legatura delle tube o rimanere celibe per scelta) che soddisfa i seguenti criteri:

• Non ha subito un intervento di isterectomia o ovariectomia bilaterale; o
• Non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi).

1.12.2 Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

• Le donne <50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
• Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).

1.13 Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

2.1 Evidenza clinica o radiologica definitiva di malattia metastatica;

2.2 I soggetti non possono ricevere altri agenti sperimentali per il trattamento del cancro in studio.

2.3 Attuale tumore maligno invasivo (eccetto carcinoma cutaneo non melanomatoso, carcinoma localizzato della vescica e della prostata). I carcinomi in situ della mammella, della cavità orale o della cervice sono consentiti indipendentemente dalla tempistica;

2.4 Precedente radioterapia nella regione del cancro in studio che comporterebbe una sovrapposizione dei campi di radioterapia. Ad esempio, i pazienti con precedenti trattamenti radioterapici al seno sarebbero probabilmente esclusi;

2.5 Precedente trattamento sistemico con chemioterapia, terapia mirata o un anti-PD-1, anti-PD-L1 incluso durvalumab, anti-PD-L2, anticorpo anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o percorsi del checkpoint immunitario per NSCLC;

2.6 Una condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 7 giorni dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi surrenaliche sostitutive > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva;

2.7 Co-morbidità attiva grave definita come segue:

2.7.1 Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.

2.7.2 Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. ' malattia, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

• Pazienti con vitiligine o alopecia
• Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
• Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
• I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
• Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta

2.7.3 Infezione attiva inclusa tubercolosi, epatite B, epatite C.

2.7.4 Storia del trapianto di organi allogenici.

2.7.5 Anamnesi di malattia polmonare interstiziale sintomatica o precedentemente accertata;

2.7.6 Anamnesi di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale o allergia ai componenti del farmaco in studio;

2.7.7 Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante la somministrazione di IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.

2.8 Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che, a parere dello sperimentatore, limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.

2.9 Donne in gravidanza, che allattano o in età fertile e uomini sessualmente attivi e non disposti/in grado di utilizzare forme di contraccezione accettabili dal punto di vista medico; questa esclusione è necessaria perché il trattamento coinvolto in questo studio può essere significativamente teratogeno.

2.10 Pazienti i cui piani di trattamento radiante comprendono probabilmente un volume di polmone intero che riceve ≥ 35% del volume polmonare. I V20 fino al 37% saranno consentiti e visti come una deviazione minore, a condizione che il radioterapista curante ritenga che questo livello di esposizione rientri nella tolleranza del paziente.

2.11 Dose cardiaca pianificata di radiazioni V50 >25%.