Параллельная фаза II дурвалумаб и лучевая терапия при немелкоклеточном раке легкого III стадии

Критерии включения:

1.1 Патологически (гистологически или цитологически) подтвержденный диагноз НМРЛ с неоперабельной (или отказывающейся от резекции) болезнью стадии IIIA или стадии IIIB (AJCC, 8-е издание);

1.1.1 Неоперабельная стадия IIIA заболевания определяется наличием множественных и/или объемных медиастинальных лимфатических узлов N2 на компьютерной томографии (КТ), так что, по мнению лечащего врача, пациент не был кандидатом на хирургическую резекцию.

1.1.2 Заболевание N2 должно быть подтверждено биопсией или, как минимум, позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ) с фтордезоксиглюкозой или КТ, если узлы были более 2 см в диаметре по короткой оси.

1.1.3 Заболевание T4 часто считается операбельным по усмотрению торакального хирурга. Пациенты с заболеванием T4N0 или T4N1 могут быть включены в исследование, если их случай рассматривается торакальным хирургом и считается, что они неоперабельны, или если они либо неоперабельны с медицинской точки зрения, либо отказываются от операции.

1.1.4 Пациенты со стадией IIIB имеют статус N3 или T4N2. Статус N3 должен быть подтвержден наличием контралатерального (по отношению к первичной опухоли) медиастинального лимфатического узла или надключичного или лестничного лимфатического узла, подтвержденного биопсией, или, как минимум, поглощением фтордезоксиглюкозы на ПЭТ или диаметром более 2 см по короткой оси на Компьютерная томография. Пациенты с заболеванием, распространяющимся на шейный отдел (определяемым как заболевание, распространяющееся выше перстневидного хряща), не имеют права.

1.2 Соответствующий этап для включения в исследование на основе следующего диагностического обследования:

1.2.1 Сбор анамнеза/физический осмотр, включая регистрацию роста, веса и показателей жизнедеятельности, в течение 30 дней до регистрации;

1.2.2 КТ с в/в контрастированием (КТ без контраста допустимо, если в/в контрастирование противопоказано по медицинским показаниям) легких и верхних отделов живота через надпочечники за 60 дней до постановки на учет (рекомендуется за 30 дней до постановки на учет);

1.2.3 МРТ головного мозга с контрастом (или КТ с контрастом, если МРТ противопоказана по медицинским показаниям) в течение 60 дней до постановки на учет; примечание: использование внутривенного контраста необходимо для МРТ или КТ (если нет медицинских противопоказаний).

1.2.4 ФДГ-ПЭТ/КТ всего тела в течение 60 дней до регистрации;

1.3 Возраст ≥ 18 лет;

1.4 Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель

1.5 Zubrod Performance Статус 0-1 в течение 30 дней до регистрации;

1.6 Адекватная функция внешнего дыхания в течение 180 дней до регистрации определяется следующим образом: ОФВ1 > 1,2 литра; DLCO ≥ 50% от ожидаемого;

1.7 Пациенты с постобструктивной пневмонией имеют право на участие в программе при условии, что им больше не требуется внутривенное введение антибиотиков при регистрации;

1.8 Пациенты с транссудативным, цитологически отрицательным и бескровным плевральным выпотом имеют право на участие, если онколог-радиолог считает, что опухоль может быть охвачена разумной областью лучевой терапии; если объем плевральной жидкости слишком мал для эффективного отбора проб с помощью торакоцентеза и не показывает повышенной метаболической активности на изображениях КТ / ПЭТ, пациент по-прежнему соответствует критериям.

1.9 Допустимый тип и объем предшествующей терапии

1.10 Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже

1.10.1 Абсолютное количество нейтрофилов >1,5 × 10^9/л

1.10.2 Количество тромбоцитов> 100 × 10 ^ 9 / л

1.10.3 Исходный или посттрансфузионный гемоглобин ≥9,0 г/дл

1.10.4 Билирубин в сыворотке ≤ 1,5-кратного верхнего предела нормы (ВГН). Это не относится к пациентам с подтвержденным синдромом Жильбера, которые будут допущены после консультации со своим врачом.

1.10.5 Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5x ВГН.

1.10.6 Измеренный клиренс креатинина (КК) >40 мл/мин или расчетный КК >40 мл/мин по Кокрофту-Голту (с использованием фактической массы тела);

Кобели:

CL креатинина = (вес (кг) × (140 - возраст)) / ((мл/мин) 72 × креатинин сыворотки (мг/дл))

Женщины:

CL креатинина = (Вес (кг) × (140 - Возраст) × 0,85) / ((мл/мин) 72 × креатинин сыворотки (мг/дл))

1.11 Отрицательный сывороточный тест на беременность в течение трех дней до постановки на учет для женщин детородного возраста.

1.12 Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и в течение 90 дней после завершения терапии. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

1.12.1 Женщина детородного возраста – это любая женщина (независимо от сексуальной ориентации, перенесшая перевязку маточных труб или сохраняющая целомудрие по выбору), которая отвечает следующим критериям:

• Не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или
• Не было естественной постменопаузы в течение как минимум 12 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд).

1.12.2 Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

• Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для данного учреждения или проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
• Женщины в возрасте ≥50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями >1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией с последними менопаузами. менструация более 1 года назад, либо была проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).

1.13 Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие.

Критерий исключения:

2.1 Окончательные клинические или рентгенологические признаки метастатического заболевания;

2.2 Субъекты не могут получать какие-либо другие исследуемые препараты для лечения изучаемого рака.

2.3 Текущие инвазивные злокачественные новообразования (кроме немеланомного рака кожи, локализованного рака мочевого пузыря и предстательной железы). Карцинома in situ молочной железы, полости рта или шейки матки допустима независимо от времени;

2.4 Предшествующая лучевая терапия области исследуемого рака, которая может привести к перекрытию полей лучевой терапии. Например, пациенты, ранее проходившие лучевую терапию груди, скорее всего, будут исключены;

2.5 Предшествующее системное лечение химиотерапией, таргетной терапией или анти-PD-1, анти-PD-L1, включая дурвалумаб, анти-PD-L2, анти-CTLA-4 антитело или любое другое антитело или лекарство, специально направленное на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек для НМРЛ;

2.6 Состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 7 дней после введения исследуемого препарата. Ингаляционные или местные стероиды и заместительная терапия надпочечниками в дозах > 10 мг эквивалента преднизолона в день разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания;

2.7 Тяжелая активная сопутствующая патология определяется следующим образом:

2.7.1 Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения. Примечание. Местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях допустима.

2.7.2 Активные или ранее документированные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса болезнь, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

• Пациенты с витилиго или алопецией
• Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
• Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
• Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
• Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой

2.7.3 Активная инфекция, включая туберкулез, гепатит В, гепатит С.

2.7.4 Аллогенная трансплантация органов в анамнезе.

2.7.5 Наличие в анамнезе симптоматического или ранее установленного интерстициального заболевания легких;

2.7.6 Тяжелая реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело или аллергия на компоненты исследуемого препарата в анамнезе;

2.7.7 Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.

2.8 Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые, по мнению исследователя, ограничивают соблюдение требований исследования.

2.9 Беременные, кормящие женщины или женщины детородного возраста и мужчины, ведущие половую жизнь и не желающие/не способные использовать приемлемые с медицинской точки зрения формы контрацепции; это исключение необходимо, потому что лечение, используемое в этом исследовании, может быть значительно тератогенным.

2.10 Пациенты, чьи планы лучевой терапии, вероятно, охватывают объем всего легкого, получая ≥ 35% объема легких. V20 до 37% будут разрешены и будут рассматриваться как незначительное отклонение при условии, что лечащий онколог-радиолог считает, что этот уровень облучения находится в пределах допустимого для пациента.

2.11 Планируемая доза облучения сердца V50 >25%.