Phase II gleichzeitig mit Durvalumab und Strahlentherapie für nicht-kleinzelligen Lungenkrebs im Stadium III

Einschlusskriterien:

1.1 Pathologisch (histologisch oder zytologisch) gesicherte Diagnose von NSCLC mit medizinisch inoperabler (oder Patienten, die eine Resektion verweigern) Krankheit im Stadium IIIA oder Stadium IIIB (AJCC 8. Ausgabe);

1.1.1 Eine inoperable Erkrankung im Stadium IIIA ist definiert durch mehrere und/oder voluminöse N2-mediastinale Lymphknoten auf einem Computertomographie (CT)-Scan, so dass der Patient nach Meinung des behandelnden Prüfarztes kein Kandidat für eine chirurgische Resektion war.

1.1.2 Die N2-Krankheit muss durch Biopsie oder zumindest durch Fluordeoxyglucose-Positronen-Emissions-Tomographie (PET) oder CT dokumentiert worden sein, wenn die Knoten einen Durchmesser von mehr als 2 cm in der kurzen Achse hatten.

1.1.3 Die T4-Krankheit wird nach Ermessen eines Thoraxchirurgen oft als resektabel angesehen. Patienten mit T4N0- oder T4N1-Krankheit können aufgenommen werden, wenn ihr Fall von einem Thoraxchirurgen überprüft und als nicht resezierbar befunden wird oder wenn sie entweder medizinisch inoperabel sind oder eine Operation ablehnen.

1.1.4 Patienten im Stadium IIIB haben einen N3- oder T4N2-Status. Der N3-Status muss durch das Vorhandensein eines kontralateralen (zum Primärtumor) mediastinalen Lymphknotens oder eines supraklavikulären oder Skalenus-Lymphknotens dokumentiert worden sein, nachgewiesen durch Biopsie, oder mindestens durch Fluordesoxyglucose-Aufnahme im PET oder mehr als 2 cm im Durchmesser der kurzen Achse CT-Scan. Patienten mit einer Erkrankung, die sich in die zervikale Region ausdehnt (definiert als Erkrankung, die sich über den Ringknorpel hinaus erstreckt), sind nicht förderfähig.

1.2 Geeignetes Stadium für den Studieneinstieg anhand folgender Diagnostik:

1.2.1 Anamnese/körperliche Untersuchung inkl. Dokumentation von Größe, Gewicht und Vitalzeichen innerhalb von 30 Tagen vor Anmeldung;

1.2.2 CT-Scan mit IV-Kontrast (CT-Scan ohne Kontrastmittel akzeptabel, wenn IV-Kontrast medizinisch kontraindiziert ist) der Lunge und des Oberbauchs durch die Nebennieren innerhalb von 60 Tagen vor der Registrierung (empfohlen innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung);

1.2.3 MRT des Gehirns mit Kontrastmittel (oder CT mit Kontrastmittel, wenn MRT medizinisch kontraindiziert ist) innerhalb von 60 Tagen vor der Registrierung; Hinweis: Für die MRT oder CT ist die Verwendung von intravenösem Kontrastmittel erforderlich (sofern nicht medizinisch kontraindiziert).

1.2.4 Ganzkörper-FDG-PET/CT innerhalb von 60 Tagen vor Registrierung;

1.3 Alter ≥ 18 Jahre;

1.4 Lebenserwartung ≥ 12 Wochen

1.5 Zubrod-Leistungsstatus von 0-1 innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung;

1.6 Ausreichende Atemfunktion innerhalb von 180 Tagen vor der Registrierung, definiert wie folgt: FEV1 > 1,2 Liter; DLCO ≥ 50 % vorhergesagt;

1.7 Patienten mit postobstruktiver Pneumonie sind teilnahmeberechtigt, sofern sie bei der Registrierung keine intravenösen Antibiotika mehr benötigen;

1.8 Patienten mit einem transsudativen, zytologisch negativen und nicht blutigen Pleuraerguss sind geeignet, wenn der Radioonkologe der Ansicht ist, dass der Tumor in ein angemessenes Feld der Strahlentherapie eingeschlossen werden kann; Wenn die Pleuraflüssigkeit zu klein ist, um effektiv durch Thorakozentese entnommen zu werden, und keine erhöhte Stoffwechselaktivität in der CT/PET-Bildgebung zeigt, bleibt der Patient förderfähig.

1.9 Zulässige Art und Umfang der Vortherapie

1.10 Angemessene Organ- und Markfunktion wie unten definiert

1.10.1 Absolute Neutrophilenzahl >1,5 × 10^9/L

1.10.2 Thrombozytenzahl >100 × 10^9/L

1.10.3 Baseline oder Hämoglobin nach Transfusion ≥9,0 g/dl

1.10.4 Serumbilirubin ≤ 1,5x Obergrenze des Normalwerts (ULN). Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom, die in Absprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.

1.10.5 Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5x ULN.

1.10.6 Gemessene Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min oder berechnete CL > 40 ml/min, bestimmt nach Cockcroft-Gault (unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts);

Männchen:

Kreatinin CL = (Gewicht (kg) × (140 – Alter)) / ((ml/min) 72 × Serumkreatinin (mg/dL))

Weibchen:

Kreatinin CL = (Gewicht (kg) × (140 – Alter) × 0,85) / ((ml/min) 72 × Serumkreatinin (mg/dl))

1.11 Negativer Schwangerschaftstest im Serum innerhalb von drei Tagen vor der Registrierung für Frauen im gebärfähigen Alter.

1.12 Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für 90 Tage nach Abschluss der Therapie einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

1.12.1 Eine Frau im gebärfähigen Alter ist jede Frau (unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung, die sich einer Eileiterunterbindung unterzogen hat oder freiwillig zölibatär bleibt), die die folgenden Kriterien erfüllt:

• Hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen; oder
• Hat seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten keine natürliche Postmenopause gehabt (d. h. hatte zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten eine Menstruation).

1.12.2 Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

• Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) unterzogen wurden.
• Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause mit letzter Menopause hatten Menstruation >1 Jahr zurückliegt oder sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).

1.13 Verständnisfähigkeit und Bereitschaft zur Unterzeichnung einer schriftlichen Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien:

2.1 Eindeutiger klinischer oder radiologischer Nachweis einer metastasierten Erkrankung;

2.2 Die Probanden dürfen keine anderen Prüfpräparate zur Behandlung des untersuchten Krebses erhalten.

2.3 Aktuelle invasive Malignität (außer nicht-melanomatösem Hautkrebs, lokalisiertem Blasen- und Prostatakrebs). Carcinoma in situ der Brust, der Mundhöhle oder des Gebärmutterhalses sind unabhängig vom Zeitpunkt zulässig;

2.4 Vorherige Strahlentherapie in der Region des Studienkrebses, die zu einer Überschneidung der Strahlentherapiefelder führen würde. Zum Beispiel würden Patientinnen mit vorheriger Strahlentherapie der Brust wahrscheinlich ausgeschlossen;

2.5 Vorherige systemische Behandlung mit Chemotherapie, zielgerichteter Therapie oder einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, einschließlich Durvalumab-, Anti-PD-L2-, Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das spezifisch auf die T-Zell-Kostimulation abzielt oder Immun-Checkpoint-Signalwege für NSCLC;

2.6 Ein Zustand, der innerhalb von 7 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen > 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt;

2.7 Schwere, aktive Komorbidität, definiert wie folgt:

2.7.1 Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.

2.7.2 Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Colitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Graves '-Krankheit, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

• Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
• Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
• Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
• Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
• Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden

2.7.3 Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose, Hepatitis B, Hepatitis C.

2.7.4 Geschichte der allogenen Organtransplantation.

2.7.5 Vorgeschichte einer symptomatischen oder zuvor festgestellten interstitiellen Lungenerkrankung;

2.7.6 Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen beliebigen monoklonalen Antikörper oder Allergie gegen Studienarzneimittelbestandteile;

2.7.7 Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IP erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis von IP.

2.8 Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.

2.9 Schwangere, stillende Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die sexuell aktiv sind und nicht bereit/in der Lage sind, medizinisch akzeptable Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden; dieser Ausschluss ist notwendig, da die in dieser Studie enthaltene Behandlung signifikant teratogen sein kann.

2.10 Patienten, deren Bestrahlungspläne wahrscheinlich ein Volumen der gesamten Lunge umfassen, die ≥ 35 % des Lungenvolumens erhalten. V20 bis zu 37 % sind zulässig und werden als geringfügige Abweichung angesehen, vorausgesetzt, dass der behandelnde Radioonkologe der Ansicht ist, dass dieses Expositionsniveau innerhalb der Patiententoleranz liegt.

2.11 Geplante kardiale Strahlungsdosis V50 >25 %.