Fase II Gelijktijdige Durvalumab en radiotherapie voor stadium III niet-kleincellige longkanker

Inclusiecriteria:

1.1 Pathologisch (histologisch of cytologisch) bewezen diagnose van NSCLC met, medisch inoperabel (of patiënten die resectie weigeren) stadium IIIA of stadium IIIB ziekte (AJCC 8e editie);

1.1.1 Inoperabele ziekte van stadium IIIA wordt gedefinieerd door meerdere en/of volumineuze N2-mediastinale lymfeklieren op computertomografie (CT) zodat de patiënt, naar de mening van de behandelend onderzoeker, geen kandidaat was voor chirurgische resectie.

1.1.2 N2-ziekte moet zijn gedocumenteerd door middel van een biopsie, of ten minste door middel van fluorodeoxyglucose-positronemissietomografie (PET) of CT als de knooppunten een diameter van meer dan 2 cm in de korte as hadden.

1.1.3 T4-ziekte wordt vaak als reseceerbaar beschouwd naar goeddunken van een thoraxchirurg. Patiënten met de T4N0- of T4N1-ziekte kunnen worden ingeschreven als hun casus is beoordeeld door een thoraxchirurg en als inoperabel wordt beschouwd of als ze medisch niet te opereren zijn of een operatie weigeren.

1.1.4 Stadium IIIB-patiënten hebben de status N3 of T4N2. De N3-status moet zijn gedocumenteerd door de aanwezigheid van een contralaterale (ten opzichte van de primaire tumor) mediastinale lymfeklier of supraclaviculaire of scalene lymfeklier aangetoond door biopsie, of minimaal door fluorodeoxyglucose-opname op PET of meer dan 2 cm in korte-asdiameter op CT-scan. Patiënten met een ziekte die zich uitstrekt tot in het cervicale gebied (gedefinieerd als een ziekte die zich uitstrekt boven het ringvormige kraakbeen) komen niet in aanmerking.

1.2 Geschikte fase voor deelname aan het onderzoek op basis van de volgende diagnostische opwerking:

1.2.1 Anamnese/lichamelijk onderzoek, inclusief documentatie van lengte, gewicht en vitale functies, binnen 30 dagen voorafgaand aan registratie;

1.2.2 CT-scan met IV-contrastmiddel (CT-scan zonder contrast acceptabel als IV-contrastmiddel medisch gecontra-indiceerd is) van de longen en bovenbuik door de bijnieren binnen 60 dagen voorafgaand aan registratie (aanbevolen binnen 30 dagen voorafgaand aan registratie);

1.2.3 MRI van de hersenen met contrastmiddel (of CT met contrastmiddel als MRI medisch gecontra-indiceerd is) binnen 60 dagen voorafgaand aan de aanmelding; let op: het gebruik van intraveneus contrastmiddel is vereist voor de MRI of CT (tenzij medisch gecontra-indiceerd).

1.2.4 FDG-PET/CT voor het hele lichaam binnen 60 dagen voorafgaand aan registratie;

1.3 Leeftijd ≥ 18 jaar;

1.4 Levensverwachting ≥ 12 weken

1.5 Zubrod Prestatiestatus van 0-1 binnen 30 dagen voorafgaand aan registratie;

1.6 Adequate ademhalingsfunctie binnen 180 dagen voorafgaand aan registratie als volgt gedefinieerd: FEV1 > 1,2 liter; DLCO ≥ 50% voorspeld;

1.7 Patiënten met postobstructieve pneumonie komen in aanmerking, mits zij bij inschrijving geen intraveneuze antibiotica meer nodig hebben;

1.8 Patiënten met een pleurale effusie die transsudatief, cytologisch negatief en niet-bloederig is, komen in aanmerking als de radiotherapeut-oncoloog meent dat de tumor binnen een redelijk gebied van radiotherapie kan worden omvat; als pleuravocht een te klein volume heeft om effectief te worden bemonsterd door middel van thoracentese en geen verhoogde metabole activiteit vertoont op CT/PET-beeldvorming, blijft de patiënt in aanmerking komen.

1.9 Toegestane soort en hoeveelheid eerdere therapie

1.10 Adequate orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd

1.10.1 Absoluut aantal neutrofielen >1,5 × 10^9/L

1.10.2 Aantal bloedplaatjes >100 × 10^9/L

1.10.3 Baseline of post-transfusie hemoglobine ≥9,0 g/dl

1.10.4 Serumbilirubine ≤ 1,5x bovengrens van normaal (ULN). Dit geldt niet voor patiënten met bevestigd syndroom van Gilbert, die in overleg met hun arts worden toegelaten.

1.10.5 Alanine aminotransferase (ALT) en aspartaat aminotransferase (AST) ≤ 2,5x ULN.

1.10.6 Gemeten creatinineklaring (CL) >40 ml/min of berekende CL >40 ml/min zoals bepaald door Cockcroft-Gault (op basis van het werkelijke lichaamsgewicht);

reuen:

Creatinine CL = (Gewicht (kg) × (140 - Leeftijd)) / ((ml/min) 72 × serumcreatinine (mg/dL))

Vrouwtjes:

Creatinine CL = (Gewicht (kg) × (140 - Leeftijd) × 0,85) / ((ml/min) 72 × serumcreatinine (mg/dL))

1.11 Negatieve serumzwangerschapstest binnen drie dagen voorafgaand aan registratie voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd.

1.12 Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 90 dagen na voltooiing van de therapie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.

1.12.1 Een vrouw in de vruchtbare leeftijd is elke vrouw (ongeacht seksuele geaardheid, die een afbinding van de eileiders heeft ondergaan of naar keuze celibatair blijft) die aan de volgende criteria voldoet:

• Heeft geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie ondergaan; of
• Is gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal geweest (d.w.z. heeft op enig moment menstruatie gehad in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden).

1.12.2 Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

• Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïniserend hormoon- en follikelstimulerend hormoonspiegels hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).
• Vrouwen ≥ 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).

1.13 Begrijpelijkheid en de bereidheid om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

2.1 Definitief klinisch of radiologisch bewijs van gemetastaseerde ziekte;

2.2 Proefpersonen mogen geen andere onderzoeksagentia krijgen voor de behandeling van de onderzochte kanker.

2.3 Huidige invasieve maligniteiten (behalve niet-melanomateuze huidkanker, gelokaliseerde blaas- en prostaatkanker). Carcinoom in situ van de borst, mondholte of baarmoederhals is toegestaan, ongeacht het tijdstip;

2.4 Voorafgaande radiotherapie in het gebied van de onderzoekskanker die zou resulteren in overlap van stralingstherapievelden. Patiënten met eerdere borstradiotherapiebehandelingen zouden bijvoorbeeld waarschijnlijk worden uitgesloten;

2.5 Voorafgaande systemische behandeling met chemotherapie, gerichte therapie of een anti-PD-1, anti-PD-L1 inclusief durvalumab, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antilichaam, of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op T-cel costimulatie of immuuncontrolepuntroutes voor NSCLC;

2.6 Een aandoening die systemische behandeling vereist met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie binnen 7 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of lokale steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte;

2.7 Ernstige, actieve comorbiditeit als volgt gedefinieerd:

2.7.1 Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is aanvaardbaar.

2.7.2 Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuun- of ontstekingsaandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulosis], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, Graves 'ziekte, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

• Patiënten met vitiligo of alopecia
• Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
• Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
• Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
• Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet

2.7.3 Actieve infectie waaronder tuberculose, hepatitis B, hepatitis C.

2.7.4 Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.

2.7.5 Voorgeschiedenis van symptomatische of eerder vastgestelde interstitiële longziekte;

2.7.6 Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op een monoklonaal antilichaam of allergie voor bestanddelen van het onderzoeksgeneesmiddel;

2.7.7 Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze IP krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis IP.

2.8 Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die, naar de mening van de onderzoeker, de naleving van de onderzoeksvereisten zouden beperken.

2.9 Zwangerschap, vrouwen die borstvoeding geven of vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen die seksueel actief zijn en niet bereid/in staat zijn om medisch aanvaardbare vormen van anticonceptie te gebruiken; deze uitsluiting is noodzakelijk omdat de behandeling die bij deze studie betrokken is, aanzienlijk teratogeen kan zijn.

2.10 Patiënten bij wie de bestralingsplannen waarschijnlijk een volume van de gehele long omvatten dat ≥ 35% van het longvolume ontvangt. V20's tot 37% zijn toegestaan ​​en worden als een kleine afwijking beschouwd, op voorwaarde dat de behandelend radiotherapeut-oncoloog van mening is dat dit niveau van blootstelling binnen de tolerantie van de patiënt valt.

2.11 Geplande stralingshartdosis V50 >25%.