Durvalumab y radioterapia concurrentes de fase II para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio III

Criterios de inclusión:

1.1 Diagnóstico probado patológicamente (histológica o citológicamente) de NSCLC con enfermedad en estadio IIIA o estadio IIIB médicamente inoperable (o pacientes que rechazan la resección) (AJCC 8.ª edición);

1.1.1 La enfermedad en estadio IIIA inoperable se define por ganglios linfáticos mediastínicos N2 múltiples y/o voluminosos en una tomografía computarizada (TC) de modo que, en opinión del investigador tratante, el paciente no era candidato para la resección quirúrgica.

1.1.2 La enfermedad N2 debe haberse documentado mediante biopsia o, como mínimo, mediante tomografía por emisión de positrones (PET) con fluorodesoxiglucosa o TC si los ganglios tenían más de 2 cm de diámetro del eje corto.

1.1.3 La enfermedad T4 a menudo se considera resecable a discreción de un cirujano torácico. Los pacientes con enfermedad T4N0 o T4N1 pueden inscribirse si su caso es revisado por un cirujano torácico y se considera irresecable o si son médicamente inoperables o rechazan la cirugía.

1.1.4 Los pacientes en estadio IIIB tienen un estado N3 o T4N2. El estado N3 debe haber sido documentado por la presencia de un ganglio linfático mediastínico contralateral (al tumor primario) o un ganglio linfático supraclavicular o escaleno demostrado por biopsia, o como mínimo por captación de fluorodesoxiglucosa en PET o más de 2 cm en diámetro del eje corto en tomografía computarizada Los pacientes con enfermedad que se extiende a la región cervical (definida como enfermedad que se extiende por encima del cartílago cricoides) no son elegibles.

1.2 Etapa adecuada para el ingreso al estudio según el siguiente estudio de diagnóstico:

1.2.1 Historial/examen físico, incluida la documentación de la altura, el peso y los signos vitales, dentro de los 30 días anteriores al registro;

1.2.2 Tomografía computarizada con contraste intravenoso (tomografía computarizada sin contraste aceptable si el contraste intravenoso está médicamente contraindicado) del pulmón y la parte superior del abdomen a través de las glándulas suprarrenales dentro de los 60 días anteriores al registro (recomendado dentro de los 30 días anteriores al registro);

1.2.3 IRM del cerebro con contraste (o TC con contraste si la IRM está médicamente contraindicada) dentro de los 60 días anteriores al registro; nota: se requiere el uso de contraste intravenoso para la resonancia magnética o la tomografía computarizada (a menos que esté médicamente contraindicado).

1.2.4 FDG-PET/CT de cuerpo entero dentro de los 60 días anteriores al registro;

1.3 Edad ≥ 18 años;

1.4 Esperanza de vida ≥ 12 semanas

1.5 Estado de rendimiento de Zubrod de 0-1 dentro de los 30 días anteriores al registro;

1.6 Función respiratoria adecuada dentro de los 180 días anteriores al registro, definida de la siguiente manera: FEV1 > 1,2 litros; DLCO ≥ 50 % del valor teórico;

1.7 Los pacientes con neumonía posobstructiva son elegibles siempre que ya no requieran antibióticos intravenosos en el momento del registro;

1.8 Los pacientes con derrame pleural transudativo, citológicamente negativo y sin sangre, son elegibles si el oncólogo radioterápico considera que el tumor puede incluirse dentro de un campo razonable de radioterapia; si el líquido pleural es un volumen demasiado pequeño para obtener una muestra eficaz mediante toracocentesis y no muestra una mayor actividad metabólica en las imágenes de TC/PET, el paciente seguirá siendo elegible.

1.9 Tipo y cantidad permitidos de terapia previa

1.10 Función adecuada de órganos y médula como se define a continuación

1.10.1 Recuento absoluto de neutrófilos >1,5 × 10^9/L

1.10.2 Recuento de plaquetas >100 × 10^9/L

1.10.3 Hemoglobina basal o postransfusión ≥9,0 g/dl

1.10.4 Bilirrubina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal (LSN). Esto no se aplicará a los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado, a quienes se les permitirá consultar con su médico.

1.10.5 Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5x LSN.

1.10.6 Depuración de creatinina medida (CL) >40 ml/min o CL calculada >40 ml/min según lo determinado por Cockcroft-Gault (utilizando el peso corporal real);

Hombres:

Creatinina CL = (Peso (kg) × (140 - Edad)) / ((mL/min) 72 × creatinina sérica (mg/dL))

Hembras:

Creatinina CL = (Peso (kg) × (140 - Edad) × 0,85) / ((mL/min) 72 × creatinina sérica (mg/dL))

1.11 Prueba de embarazo en suero negativa dentro de los tres días anteriores al registro para mujeres en edad fértil.

1.12 Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 90 días posteriores a la finalización de la terapia. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

1.12.1 Una mujer en edad fértil es cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, que se haya sometido a una ligadura de trompas o que permanezca célibe por elección) que cumpla con los siguientes criterios:

• No se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral; o
• No ha sido posmenopáusica natural durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores).

1.12.2 Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

• Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
• Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).

1.13 Capacidad de comprensión y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

2.1 Evidencia clínica o radiológica definitiva de enfermedad metastásica;

2.2 Es posible que los sujetos no estén recibiendo ningún otro agente en investigación para el tratamiento del cáncer en estudio.

2.3 Neoplasia maligna invasiva actual (excepto cáncer de piel no melanomatoso, cáncer de próstata y vejiga localizado). El carcinoma in situ de mama, cavidad oral o cuello uterino está permitido independientemente del momento;

2.4 Radioterapia previa a la región del cáncer de estudio que daría lugar a la superposición de campos de radioterapia. Por ejemplo, las pacientes con tratamientos previos de radioterapia mamaria probablemente quedarían excluidas;

2.5 Tratamiento sistémico previo con quimioterapia, terapia dirigida o un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, incluido durvalumab, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control inmunitarios para NSCLC;

2.6 Una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 7 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa;

2.7 Comorbilidad activa grave definida como sigue:

2.7.1 Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.

2.7.2 Trastornos autoinmunitarios o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves ' enfermedad, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

• Pacientes con vitíligo o alopecia
• Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
• Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
• Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
• Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta

2.7.3 Infección activa incluyendo tuberculosis, hepatitis B, hepatitis C.

2.7.4 Historia de trasplante alogénico de órganos.

2.7.5 Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial sintomática o previamente establecida;

2.7.6 Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal o alergia a los componentes del fármaco del estudio;

2.7.7 Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.

2.8 Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que, en opinión del investigador, limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.

2.9 Embarazo, mujeres lactantes o mujeres en edad fértil y hombres que son sexualmente activos y no quieren/no pueden usar métodos anticonceptivos médicamente aceptables; esta exclusión es necesaria porque el tratamiento involucrado en este estudio puede ser significativamente teratogénico.

2.10 Pacientes cuyos planes de tratamiento de radiación probablemente abarquen un volumen de pulmón completo que reciba ≥ 35 % del volumen pulmonar. Se permitirán V20 de hasta el 37 % y se considerarán una desviación menor, siempre que el oncólogo radioterápico tratante crea que este nivel de exposición está dentro de la tolerancia del paciente.

2.11 Dosis cardiaca de radiación planificada V50 >25%.