Une étude pour évaluer l'innocuité et l'efficacité pharmacodynamique du 0382 chez les sujets obèses atteints de NAFLD/NASH.

Critère d'intégration:

1. Fourniture d'un consentement éclairé (à l'exception du consentement pour de futures recherches génétiques et non génétiques) avant d'effectuer toute procédure spécifique à l'étude, y compris les évaluations de dépistage.
2. Sujets âgés de ≥ 18 ans au moment du consentement.
3. Indice de masse corporelle ≥ 30 kg/m2 au moment du dépistage.
4. HbA1c ≤ 9,5 % (inclus) au moment du dépistage si DT2 présent, géré soit par un régime alimentaire et/ou une dose stable de metformine, d'inhibiteurs du co-transporteur sodium-glucose 2 (SGLT-2), de sulfonylurées ou d'acarbose (c.-à-d. aucun ajustement majeur de dose dans les 3 mois précédant le dépistage).
5. NAFLD / NASH définitive avec score d'activité NASH (NAS) ≥ 4 avec ≥ 1 dans chaque composante (c'est-à-dire stéatose, inflammation lobulaire et ballonnement), tel que diagnostiqué par biopsie hépatique dans les 6 mois suivant le dépistage avec stade de fibrose hépatique F1, F2 ou F3. Le nombre de sujets atteints de F1 sera plafonné à 25 % dans l'étude.
6. Preuve de stéatose hépatique ou de graisse hépatique (≥ 10 %) par IRM.

7. Femmes en âge de procréer :

   1. Les personnes sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé doivent avoir utilisé au moins une méthode de contraception hautement efficace lors du dépistage et doivent accepter de continuer à utiliser ces précautions jusqu'à la fin de l'étude. Il est fortement recommandé au partenaire masculin d'un sujet féminin d'utiliser également un préservatif masculin plus un spermicide pendant toute cette période. L'arrêt de la contraception après ce point doit être discuté avec un médecin responsable. L'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
   2. Doit avoir un test de grossesse urinaire négatif dans les 72 heures précédant la première dose du produit expérimental ; et ne pas allaiter.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents ou toute condition existante qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du produit expérimental, mettrait le sujet en danger, influencerait la capacité du sujet à participer ou affecterait l'interprétation des résultats de l'étude.
2. Maladie hépatique d'autres étiologies (p. ex., stéatohépatite alcoolique ; hépatite médicamenteuse, virale ou auto-immune ; cirrhose biliaire primitive ; cholangite sclérosante primitive ; hémochromatose ; déficit en alpha 1 antitrypsine ; maladie de Wilson) y compris des résultats positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou des tests d'anticorps anti-hépatite C (anti-VHC).
3. Antécédents de cirrhose et/ou de décompensation hépatique, y compris ascite, encéphalopathie hépatique ou hémorragie variqueuse.
4. Transplantation hépatique antérieure ou prévue.
5. Consommation d'alcool> 21 unités d'alcool par semaine pour les hommes et> 14 unités par semaine pour les femmes en moyenne sur une période de deux ans avant la biopsie de base.
6. Preuve de dépendance à l'alcool telle qu'évaluée par le questionnaire du test d'identification des troubles de la consommation d'alcool (AUDIT) lors du dépistage
7. Antécédents de diabète sucré de type 1 (T1DM), antécédents d'acidocétose diabétique ou utilisation actuelle de thérapies à base d'insuline.
8. Maladie intestinale inflammatoire cliniquement significative ou autre maladie grave ou intervention chirurgicale affectant le tractus gastro-intestinal supérieur (y compris la chirurgie bariatrique) pouvant affecter la vidange gastrique ou affecter l'interprétation des données de sécurité et de tolérabilité
9. Sujets diabétiques diagnostiqués par un médecin présentant une gastroparésie cliniquement significative (à en juger par l'investigateur) ou ceux traités pour une gastroparésie dans les 6 mois précédant le dépistage
10. Antécédents de perte de poids > 5 kg au cours des 6 derniers mois précédant le dépistage ou utilisation récente (dans les 3 mois suivant le dépistage) de médicaments approuvés pour la perte de poids (par exemple, orlistat, bupropion/naltrexone, phentermine-topiramate, phentermine, lorcaserin), comme ainsi que les médicaments utilisés hors AMM.
11. Maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire cliniquement significative au cours des 3 derniers mois, y compris, mais sans s'y limiter, infarctus du myocarde, syndrome coronarien aigu ou accident vasculaire cérébral, ou sujets ayant subi une intervention coronarienne percutanée ou un pontage aortocoronarien au cours des 6 derniers mois ou qui doivent subir ces procédures au moment du dépistage.
12. Insuffisance cardiaque congestive sévère (New York Heart Association Class IV).
13. Antécédents de maladie néoplasique dans les 5 ans précédant le dépistage, à l'exception des cancers basocellulaires, squameux de la peau ou du col de l'utérus traités de manière adéquate.
14. Antécédents de dépendance à une substance ou dépistage positif de drogues, susceptibles d'avoir un impact sur la sécurité du sujet ou le respect des procédures de l'étude, à la discrétion de l'investigateur.
15. Antécédents de psychose ou de trouble bipolaire. Antécédents de trouble dépressif majeur au cours de l'année écoulée avec le sujet cliniquement instable, ou tout antécédent de tentative de suicide ou d'idées suicidaires au cours de l'année écoulée.
16. Utilisation récente (dans les 3 mois suivant la biopsie initiale) de thérapies associées au développement de la NAFLD (p. ex., corticostéroïdes systémiques, méthotrexate, tamoxifène, amiodarone ou utilisation à long terme de tétracyclines).
17. Utilisation récente (dans les 3 mois suivant la biopsie initiale) d'acide obéticholique ou d'un autre traitement à l'étude pour la NASH.
18. Vitamine E à forte dose (> 400 UI) à moins d'avoir reçu une dose stable pendant au moins 1 an avant la biopsie de base, et non initiée après la biopsie.
19. Utilisation récente (dans les 3 mois suivant la biopsie initiale) d'agonistes des récepteurs du GLP-1 ou de thérapies contenant des agonistes des récepteurs du GLP-1.
20. Tout sujet ayant reçu un autre produit expérimental dans le cadre d'une étude clinique au cours des 30 derniers jours ou des 5 dernières demi-vies du traitement (selon la plus longue des deux) au moment du dépistage. Toute exposition antérieure au MEDI0382 n'est pas autorisée.
21. Participation simultanée à une autre étude interventionnelle de quelque nature que ce soit ou randomisation répétée dans cette étude.
22. Allergie/hypersensibilité sévère à l'un des traitements ou excipients proposés à l'étude.
23. Contre-indication à l'IRM : comme les sujets portant des stimulateurs cardiaques, des valves cardiaques métalliques, du matériel magnétique tel que des clips chirurgicaux, des pompes à perfusion électroniques implantées ou d'autres conditions qui empêcheraient la proximité d'un champ magnétique puissant ; les sujets ayant des antécédents de claustrophobie extrême ou le sujet ne peut pas entrer dans la cavité du scanner IRM.
24. Antécédents de pancréatite aiguë ou de pancréatite chronique actuelle. - Sujets avec des concentrations sériques de triglycérides supérieures à 1000 mg/dL (11 mmol/L) lors du dépistage, car cela peut précipiter une pancréatite aiguë.

25. Valeurs de laboratoire anormales, y compris l'un des éléments suivants :

    1. AST ou ALT > 5 × LSN.
    2. Insuffisance rénale définie par le débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) ≤ 30 mL/minute/1,73 m2 au dépistage (estimé selon la collaboration en épidémiologie des maladies rénales chroniques [CKD-EPI]).
    3. Albumine < 35 g/L.
    4. Ratio international normalisé (INR) > 1,3.
    5. Bilirubine totale (TBL) > 25 µmol/L en l'absence de maladie de Gilbert connue.
    6. Plaquettes < 140-150 000/mm3
    7. Toute autre anomalie cliniquement significative dans les résultats de chimie clinique, d'hématologie ou d'analyse d'urine, à en juger par l'investigateur.
26. Hypertension sévère non contrôlée définie par une pression artérielle systolique (PAS) ≥ 180 mm Hg et/ou une pression artérielle diastolique (PAD) ≥ 110 mm Hg sur la moyenne de 2 mesures assises après avoir été au repos pendant au moins 10 minutes lors du dépistage ou de la randomisation.
27. Niveau basal de calcitonine > 50 ng/L lors du dépistage, ou antécédents/antécédents familiaux de carcinome médullaire de la thyroïde ou de syndrome de néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (NEM 2).
28. Hémoglobinopathie, anémie hémolytique ou anémie chronique (concentration d'hémoglobine < 11,5 g/dL [115 g/L] pour les sujets masculins ou < 10,5 g/dL [105 g/L] pour les sujets féminins) lors du dépistage, ou toute autre affection connue pour interférer avec l'interprétation des mesures d'HbA1c
29. Tout résultat positif pour l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
30. Tout employé d'AstraZeneca, MedImmune, d'une organisation de recherche sous contrat (CRO) ou d'un site d'étude, ou des parents proches de l'un des employés susmentionnés.
31. Femelles gestantes ou allaitantes.