En studie för att utvärdera säkerhet och farmakodynamisk effekt av 0382 hos överviktiga personer med NAFLD/NASH.

Inklusionskriterier:

1. Tillhandahållande av informerat samtycke (med undantag för samtycke för framtida genetisk och icke-genetisk forskning) innan några studiespecifika procedurer utförs, inklusive screeningutvärderingar.
2. Försökspersoner som är ≥ 18 år vid tidpunkten för samtycke.
3. Body mass index ≥ 30 kg/m2 vid screening.
4. HbA1c ≤ 9,5 % (inklusive) vid screening om T2DM föreligger, hanterat med antingen diet och/eller en stabil dos av metformin, natrium-glukos co-transporter 2 (SGLT-2) hämmare, sulfonureider eller akarbos (dvs inga större dosjusteringar inom tre månader före screening).
5. Definitiv NAFLD / NASH med NASH-aktivitetspoäng (NAS) ≥ 4 med ≥ 1 i varje komponent (dvs. steatos, lobulär inflammation och ballongbildning), som diagnostiserats genom leverbiopsi inom 6 månader efter screening med leverfibros stadium F1, F2 eller F3. Antalet försökspersoner med F1 kommer att begränsas till 25 % i studien.
6. Bevis för leversteatos eller leverfett (≥ 10%) genom MRT.

7. Kvinnor i fertil ålder:

   1. Som är sexuellt aktiva med en icke-steriliserad manlig partner måste ha använt minst en mycket effektiv preventivmetod från screening och måste gå med på att fortsätta använda sådana försiktighetsåtgärder fram till slutet av studien. Det rekommenderas starkt för den manliga partnern till en kvinnlig försöksperson att även använda manlig kondom plus spermiedödande medel under denna period. Upphörande av preventivmedel efter denna punkt bör diskuteras med en ansvarig läkare. Periodisk abstinens, rytmmetoden och abstinensmetoden är inte acceptabla preventivmetoder.
   2. Måste ha ett negativt uringraviditetstest inom 72 timmar före den första dosen av prövningsprodukten; och inte amma.

Exklusions kriterier:

1. Historik av eller något existerande tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle störa utvärderingen av undersökningsprodukten, utsätta försökspersonen för risk, påverka försökspersonens förmåga att delta eller påverka tolkningen av studiens resultat.
2. Leversjukdom av andra etiologier (t.ex. alkoholisk steatohepatit; läkemedelsinducerad, viral eller autoimmun hepatit; primär biliär cirros; primär skleroserande kolangit; hemokromatos; alfa 1-antitrypsinbrist; Wilsons sjukdom) inklusive positiva resultat för hepatit Bs A-ytantigen (H) eller hepatit C-antikroppstester (anti-HCV).
3. Anamnes med cirros och/eller leverdekompensation, inklusive ascites, leverencefalopati eller variceal blödning.
4. Tidigare eller planerad levertransplantation.
5. Alkoholkonsumtion > 21 enheter alkohol per vecka för män och > 14 enheter per vecka för kvinnor i genomsnitt över en tvåårsperiod innan biopsi vid utgångspunkten.
6. Bevis på alkoholberoende bedömt av frågeformuläret Audit (Alcohol Use Disorder Identification Test) vid screening
7. En historia av typ 1-diabetes mellitus (T1DM), en historia av diabetisk ketoacidos eller nuvarande användning av insulinbaserade terapier.
8. Kliniskt signifikant inflammatorisk tarmsjukdom eller annan allvarlig sjukdom eller operation som påverkar den övre mag-tarmkanalen (inklusive bariatrisk kirurgi) som kan påverka magtömningen eller kan påverka tolkningen av säkerhets- och tolerabilitetsdata
9. Läkardiagnostiserade diabetiker med kliniskt signifikant gastropares (enligt bedömningen av utredaren) eller de som behandlats för gastropares inom 6 månader före screening
10. Historik med viktminskning med > 5 kg under de senaste 6 månaderna före screening eller nyligen (inom 3 månader efter screening) användning av läkemedel godkända för viktminskning (t.ex. orlistat, bupropion/naltrexon, fentermin-topiramat, fentermin, lorcaserin), som såväl som de droger som används off-label.
11. Kliniskt signifikant kardiovaskulär eller cerebrovaskulär sjukdom under de senaste 3 månaderna, inklusive men inte begränsat till, hjärtinfarkt, akut kranskärlssyndrom eller stroke, eller patienter som har genomgått perkutan kranskärlsintervention eller ett bypass-transplantat under de senaste 6 månaderna eller som ska att genomgå dessa procedurer vid tidpunkten för screening.
12. Svår kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass IV).
13. Historik av neoplastisk sjukdom inom 5 år före screening, med undantag för adekvat behandlad basalcell, skivepitelcancer eller in situ livmoderhalscancer.
14. Historik av substansberoende eller en positiv screening för missbruk av droger, som sannolikt påverkar patientens säkerhet eller efterlevnad av studieprocedurer, efter utredarens gottfinnande.
15. Historik av psykos eller bipolär sjukdom. Historik av egentlig depression under det senaste året där patienten varit kliniskt instabil, eller någon historia av självmordsförsök eller historia av självmordstankar under det senaste året.
16. Nyligen (inom 3 månader efter baslinjebiopsi) användning av terapier associerade med utveckling av NAFLD (t.ex. systemiska kortikosteroider, metotrexat, tamoxifen, amiodaron eller långvarig användning av tetracykliner).
17. Nyligen (inom 3 månader efter baslinjebiopsi) användning av obetikolsyra eller annan behandling som undersöks för NASH.
18. Högdos E-vitamin (> 400 IE) såvida inte en stabil dos i minst 1 år före baslinjebiopsi och inte påbörjas efter att biopsi togs.
19. Nyligen (inom 3 månader efter baslinjebiopsi) användning av terapier som innehåller GLP-1-receptoragonister eller GLP-1-receptoragonister.
20. Alla försökspersoner som har fått en annan prövningsprodukt som en del av en klinisk studie inom de senaste 30 dagarna eller 5 halveringstider av behandlingen (beroende på vilket som är längre) vid tidpunkten för screening. All tidigare exponering för MEDI0382 är inte tillåten.
21. Samtidigt deltagande i en annan interventionsstudie av något slag eller upprepad randomisering i denna studie.
22. Allvarlig allergi/överkänslighet mot någon av de föreslagna studiebehandlingarna eller hjälpämnena.
23. Kontraindikation till MRT: såsom försökspersoner med pacemaker, metalliska hjärtklaffar, magnetiskt material såsom kirurgiska klämmor, implanterade elektroniska infusionspumpar eller andra tillstånd som skulle förhindra närhet till ett starkt magnetfält; försökspersoner med en historia av extrem klaustrofobi eller föremål kan inte passa in i MR-skannerns hålighet.
24. Historik av akut pankreatit eller aktuell kronisk pankreatit. Försökspersoner med serumtriglyceridkoncentrationer över 1000 mg/dL (11 mmol/L) vid screening, eftersom detta kan utlösa akut pankreatit.

25. Onormala laboratorievärden inklusive något av följande:

    1. AST eller ALT > 5 × ULN.
    2. Nedsatt njurfunktion definieras som uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) ≤ 30 ml/minut/1,73 m2 vid screening (uppskattad enligt epidemiologiskt samarbete för kronisk njursjukdom [CKD-EPI]).
    3. Albumin < 35 g/L.
    4. Internationellt normaliserat förhållande (INR) > 1,3.
    5. Totalt bilirubin (TBL) > 25 µmol/L i frånvaro av känd Gilberts sjukdom.
    6. Blodplättar < 140-150 000/mm3
    7. Alla andra kliniskt signifikanta abnormiteter i klinisk kemi, hematologi eller urinanalysresultat som bedömts av utredaren.
26. Svår okontrollerad hypertoni definierad som systoliskt blodtryck (SBP) ≥ 180 mm Hg och/eller diastoliskt blodtryck (DBP) ≥ 110 mm Hg i genomsnitt av 2 sittande mätningar efter att ha varit i vila i minst 10 minuter vid screening eller randomisering.
27. Basal kalcitoninnivå > 50 ng/L vid screening, eller historia/familjehistoria av medullärt sköldkörtelkarcinom eller multipel endokrin neoplasi syndrom typ 2 (MEN 2).
28. Hemoglobinopati, hemolytisk anemi eller kronisk anemi (hemoglobinkoncentration < 11,5 g/dL [115 g/L] för manliga försökspersoner eller < 10,5 g/dL [105 g/L] för kvinnliga försökspersoner) vid screening, eller något annat tillstånd som är känt för stör tolkningen av HbA1c-mätningar
29. Eventuella positiva resultat för infektion med humant immunbristvirus (HIV).
30. Alla AstraZeneca, MedImmune, kontraktsforskningsorganisationer (CRO), eller studieplatsanställda, eller nära släktingar till någon av de ovan nämnda anställda.
31. Kvinnor som är gravida eller ammar.