Een studie om de veiligheid en farmacodynamische werkzaamheid van 0382 te evalueren bij zwaarlijvige proefpersonen met NAFLD/NASH.

Inclusiecriteria:

1. Verstrekking van geïnformeerde toestemming (met uitzondering van toestemming voor toekomstig genetisch en niet-genetisch onderzoek) voorafgaand aan het uitvoeren van studiespecifieke procedures, inclusief screeningevaluaties.
2. Proefpersonen ≥ 18 jaar oud op het moment van toestemming.
3. Body mass index ≥ 30 kg/m2 bij screening.
4. HbA1c ≤ 9,5% (inclusief) bij screening als T2DM aanwezig is, beheerd door ofwel een dieet en/of een stabiele dosis metformine, natrium-glucose co-transporter 2 (SGLT-2)-remmers, sulfonylureumderivaten of acarbose (d.w.z. geen grote dosisaanpassingen in de 3 maanden voorafgaand aan de screening).
5. Definitieve NAFLD / NASH met NASH-activiteitsscore (NAS) ≥ 4 met ≥ 1 in elke component (d.w.z. steatose, lobulaire ontsteking en ballonvorming), zoals gediagnosticeerd door leverbiopsie binnen 6 maanden na screening met leverfibrose stadium F1, F2 of F3. Het aantal proefpersonen met F1 wordt in het onderzoek beperkt tot 25%.
6. Bewijs van hepatische steatose of levervet (≥ 10%) door MRI.

7. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd:

   1. Die seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moeten vanaf de screening ten minste één zeer effectieve anticonceptiemethode hebben gebruikt en moeten ermee instemmen dergelijke voorzorgsmaatregelen te blijven gebruiken tot het einde van het onderzoek. Het wordt sterk aanbevolen voor de mannelijke partner van een vrouwelijke proefpersoon om tijdens deze periode ook een mannencondoom plus zaaddodend middel te gebruiken. Stopzetting van anticonceptie na dit punt moet worden besproken met een verantwoordelijke arts. Periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
   2. Moet een negatieve urine-zwangerschapstest hebben binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksproduct; en geen borstvoeding geven.

Uitsluitingscriteria:

1. Geschiedenis van, of enige bestaande aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van het onderzoeksproduct zou verstoren, de proefpersoon in gevaar zou brengen, het vermogen van de proefpersoon om deel te nemen zou beïnvloeden of de interpretatie van de resultaten van het onderzoek zou beïnvloeden.
2. Leverziekte van andere etiologieën (bijv. alcoholische steatohepatitis; door drugs geïnduceerde, virale of auto-immuunhepatitis; primaire biliaire cirrose; primaire scleroserende cholangitis; hemochromatose; alfa-1-antitrypsinedeficiëntie; ziekte van Wilson) inclusief positieve resultaten voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis C-antilichaamtesten (anti-HCV).
3. Voorgeschiedenis van cirrose en/of leverdecompensatie, waaronder ascites, hepatische encefalopathie of varicesbloedingen.
4. Eerdere of geplande levertransplantatie.
5. Alcoholconsumptie > 21 eenheden alcohol per week voor mannen en > 14 eenheden per week voor vrouwen gemiddeld over een tijdsbestek van twee jaar voorafgaand aan baseline biopsie.
6. Bewijs van alcoholafhankelijkheid zoals beoordeeld door de Alcohol Use Disorder Identification Test (AUDIT) vragenlijst bij screening
7. Een voorgeschiedenis van diabetes mellitus type 1 (T1DM), een voorgeschiedenis van diabetische ketoacidose of huidig ​​gebruik van op insuline gebaseerde therapieën.
8. Klinisch significante inflammatoire darmziekte of andere ernstige ziekte of operatie die het bovenste deel van het maagdarmkanaal aantast (inclusief bariatrische chirurgie) die de maaglediging kan beïnvloeden of de interpretatie van veiligheids- en verdraagbaarheidsgegevens kan beïnvloeden
9. Door een arts gediagnosticeerde diabetespatiënten met klinisch significante gastroparese (zoals beoordeeld door de onderzoeker) of degenen die binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening zijn behandeld voor gastroparese
10. Geschiedenis van > 5 kg gewichtsverlies in de laatste 6 maanden voorafgaand aan screening of recent (binnen 3 maanden na screening) gebruik van geneesmiddelen die zijn goedgekeurd voor gewichtsverlies (bijv. orlistat, bupropion/naltrexon, fentermine-topiramaat, fentermine, lorcaserin), zoals evenals die medicijnen die off-label worden gebruikt.
11. Klinisch significante cardiovasculaire of cerebrovasculaire ziekte in de afgelopen 3 maanden, inclusief maar niet beperkt tot myocardinfarct, acuut coronair syndroom of beroerte, of personen die in de afgelopen 6 maanden een percutane coronaire interventie of een coronaire bypass-transplantaat hebben ondergaan of die moeten om deze procedures te ondergaan op het moment van screening.
12. Ernstig congestief hartfalen (New York Heart Association klasse IV).
13. Geschiedenis van neoplastische ziekte binnen 5 jaar voorafgaand aan screening, behalve voor adequaat behandelde basaalcelkanker, plaveiselcelkanker of in situ baarmoederhalskanker.
14. Geschiedenis van afhankelijkheid van middelen of een positieve screening op misbruik van drugs, waarschijnlijk van invloed op de veiligheid van de proefpersoon of naleving van onderzoeksprocedures, naar goeddunken van de onderzoeker.
15. Geschiedenis van psychose of bipolaire stoornis. Geschiedenis van een depressieve stoornis in het afgelopen jaar waarbij de patiënt klinisch onstabiel was, of een geschiedenis van zelfmoordpogingen of zelfmoordgedachten in het afgelopen jaar.
16. Recent (binnen 3 maanden na baseline biopsie) gebruik van therapieën geassocieerd met de ontwikkeling van NAFLD (bijv. systemische corticosteroïden, methotrexaat, tamoxifen, amiodaron of langdurig gebruik van tetracyclines).
17. Recent (binnen 3 maanden na baseline biopsie) gebruik van obeticholzuur of andere therapie die wordt onderzocht voor NASH.
18. Hoge dosis vitamine E (> 400 IE) tenzij op een stabiele dosis gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan de uitgangsbiopsie, en niet gestart nadat de biopsie was genomen.
19. Recent (binnen 3 maanden na baseline biopsie) gebruik van therapieën die GLP-1-receptoragonist of GLP-1-receptoragonist bevatten.
20. Elke proefpersoon die een ander onderzoeksproduct heeft gekregen als onderdeel van een klinisch onderzoek binnen de laatste 30 dagen of 5 halfwaardetijden van de therapie (welke van de twee het langst is) op het moment van screening. Elke eerdere blootstelling aan MEDI0382 is niet toegestaan.
21. Gelijktijdige deelname aan een ander interventioneel onderzoek van welke aard dan ook of herhaalde randomisatie in dit onderzoek.
22. Ernstige allergie/overgevoeligheid voor een van de voorgestelde onderzoeksbehandelingen of hulpstoffen.
23. Contra-indicatie voor MRI: zoals personen met pacemakers, metalen hartkleppen, magnetisch materiaal zoals chirurgische clips, geïmplanteerde elektronische infuuspompen of andere omstandigheden die de nabijheid van een sterk magnetisch veld onmogelijk maken; proefpersonen met een voorgeschiedenis van extreme claustrofobie of proefpersonen kunnen niet in de MR-scannerholte passen.
24. Geschiedenis van acute pancreatitis of huidige chronische pancreatitis. Proefpersonen met serumtriglycerideconcentraties van meer dan 1000 mg/dl (11 mmol/l) bij screening, aangezien dit acute pancreatitis kan veroorzaken.

25. Abnormale laboratoriumwaarden, waaronder een van de volgende:

    1. AST of ALT > 5 × ULN.
    2. Verminderde nierfunctie gedefinieerd als geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≤ 30 ml/minuut/1,73 m2 bij screening (geschat volgens de Chronic Nier Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]).
    3. Albumine < 35 g/L.
    4. Internationale genormaliseerde ratio (INR) > 1,3.
    5. Totaal Bilirubine (TBL) > 25 µmol/L bij afwezigheid van bekende ziekte van Gilbert.
    6. Bloedplaatjes < 140-150.000/mm3
    7. Alle andere klinisch significante afwijkingen in de resultaten van klinische chemie, hematologie of urineonderzoek, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
26. Ernstig ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als systolische bloeddruk (SBP) ≥ 180 mm Hg en/of diastolische bloeddruk (DBP) ≥ 110 mm Hg op het gemiddelde van 2 zittende metingen na ten minste 10 minuten in rust te zijn geweest bij screening of randomisatie.
27. Basaal calcitoninegehalte > 50 ng/l bij screening, of voorgeschiedenis/familiegeschiedenis van medullair schildkliercarcinoom of multipel endocrien neoplasiesyndroom type 2 (MEN 2).
28. hemoglobinopathie, hemolytische anemie of chronische anemie (hemoglobineconcentratie < 11,5 g/dl [115 g/l] voor mannelijke proefpersonen of < 10,5 g/dl [105 g/l] voor vrouwelijke proefpersonen) bij screening, of enige andere aandoening waarvan bekend is dat interfereren met de interpretatie van HbA1c-metingen
29. Eventuele positieve resultaten voor infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
30. Elke werknemer van AstraZeneca, MedImmune, contractonderzoeksorganisatie (CRO) of studielocatie, of naaste verwanten van een van de bovengenoemde werknemers.
31. Vrouwtjes die zwanger zijn of borstvoeding geven.