Studie k vyhodnocení bezpečnosti a farmakodynamické účinnosti 0382 u obézních subjektů s NAFLD/NASH.

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytnutí informovaného souhlasu (s výjimkou souhlasu pro budoucí genetický a negenetický výzkum) před provedením jakýchkoli postupů specifických pro studii, včetně screeningových hodnocení.
2. Subjekty ve věku ≥ 18 let v době udělení souhlasu.
3. Index tělesné hmotnosti ≥ 30 kg/m2 při screeningu.
4. HbA1c ≤ 9,5 % (včetně) při screeningu, pokud je přítomen T2DM, zvládnutý buď dietou a/nebo stabilní dávkou metforminu, inhibitory sodno-glukózového kotransportéru 2 (SGLT-2), deriváty sulfonylmočoviny nebo akarbózy (tj. bez větších úprav dávkování před 3 měsíci před screeningem).
5. Definitivní NAFLD / NASH se skóre aktivity NASH (NAS) ≥ 4 s ≥ 1 v každé složce (tj. steatóza, lobulární zánět a balonování), jak bylo diagnostikováno jaterní biopsií do 6 měsíců od screeningu s jaterní fibrózou ve stádiu F1, F2 nebo F3. Počet subjektů s F1 bude ve studii omezen na 25 %.
6. Důkaz jaterní steatózy nebo jaterního tuku (≥ 10 %) pomocí MRI.

7. Ženy ve fertilním věku:

   1. Osoby, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí používat alespoň jednu vysoce účinnou metodu antikoncepce ze screeningu a musí souhlasit s pokračováním v používání těchto opatření až do konce studie. Důrazně se doporučuje, aby mužský partner ženy během tohoto období používal také mužský kondom plus spermicid. Vysazení antikoncepce po tomto bodě je třeba konzultovat s odpovědným lékařem. Periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda nejsou přijatelné metody antikoncepce.
   2. Musí mít negativní těhotenský test z moči do 72 hodin před první dávkou hodnoceného přípravku; a nebýt kojit.

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza nebo jakýkoli existující stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení hodnoceného produktu, vystavoval subjekt riziku, ovlivňoval schopnost subjektu účastnit se nebo ovlivňoval interpretaci výsledků studie.
2. Onemocnění jater jiné etiologie (např. alkoholická steatohepatitida; poléková, virová nebo autoimunitní hepatitida; primární biliární cirhóza; primární sklerotizující cholangitida; hemochromatóza; deficit alfa 1 antitrypsinu; Wilsonova choroba) včetně pozitivních výsledků na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo testy na protilátky proti hepatitidě C (anti-HCV).
3. Anamnéza cirhózy a/nebo jaterní dekompenzace, včetně ascitu, jaterní encefalopatie nebo krvácení z varixů.
4. Předcházející nebo plánovaná transplantace jater.
5. Spotřeba alkoholu > 21 jednotek alkoholu týdně u mužů a > 14 jednotek týdně u žen v průměru po dobu dvou let před výchozí biopsií.
6. Důkaz o závislosti na alkoholu hodnocený dotazníkem AUDIT (Alcohol Use Disorder Identification Test) při screeningu
7. Diabetes mellitus 1. typu (T1DM) v anamnéze, diabetická ketoacidóza v anamnéze nebo současné užívání inzulinových terapií.
8. Klinicky významné zánětlivé onemocnění střev nebo jiné závažné onemocnění nebo chirurgický zákrok postihující horní GI trakt (včetně bariatrické chirurgie), které mohou ovlivnit vyprazdňování žaludku nebo by mohly ovlivnit interpretaci údajů o bezpečnosti a snášenlivosti
9. Diabetici diagnostikovaní lékařem s klinicky významnou gastroparézou (podle posouzení zkoušejícího) nebo pacienti léčení pro gastroparézu během 6 měsíců před screeningem
10. Anamnéza úbytku hmotnosti > 5 kg za posledních 6 měsíců před screeningem nebo nedávné (do 3 měsíců po screeningu) užívání léků schválených pro hubnutí (např. orlistat, bupropion / naltrexon, fentermin-topiramát, fentermin, lorcaserin), jako stejně jako léky používané off-label.
11. Klinicky významné kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární onemocnění během posledních 3 měsíců, včetně mimo jiné infarktu myokardu, akutního koronárního syndromu nebo cévní mozkové příhody, nebo subjektů, které během posledních 6 měsíců podstoupily perkutánní koronární intervenci nebo bypass koronární artérie nebo kteří mají být v termínu podstoupit tyto procedury v době screeningu.
12. Těžké městnavé srdeční selhání (třída IV New York Heart Association).
13. Neoplastické onemocnění v anamnéze během 5 let před screeningem, s výjimkou adekvátně léčené bazocelulární, spinocelulární rakoviny kůže nebo in situ rakoviny děložního čípku.
14. Anamnéza závislosti na látkách nebo pozitivní screening na zneužívání drog, které pravděpodobně ovlivní bezpečnost subjektu nebo dodržování postupů studie, podle uvážení zkoušejícího.
15. Anamnéza psychózy nebo bipolární poruchy. Závažná depresivní porucha v anamnéze během posledního roku, kdy subjekt byl klinicky nestabilní, nebo jakýkoli pokus o sebevraždu v anamnéze nebo sebevražedné myšlenky v minulosti během posledního roku.
16. Nedávné (do 3 měsíců od výchozí biopsie) použití terapií spojených s rozvojem NAFLD (např. systémové kortikosteroidy, metotrexát, tamoxifen, amiodaron nebo dlouhodobé užívání tetracyklinů).
17. Nedávné (do 3 měsíců od výchozí biopsie) použití kyseliny obeticholové nebo jiné vyšetřované léčby pro NASH.
18. Vysoká dávka vitaminu E (> 400 IU), pokud nebyla na stabilní dávce po dobu alespoň 1 roku před výchozí biopsií a nebyla zahájena po provedení biopsie.
19. Nedávné (do 3 měsíců od základní biopsie) použití terapií obsahujících agonistu receptoru GLP-1 nebo agonistu receptoru GLP-1.
20. Jakýkoli subjekt, který během posledních 30 dnů nebo 5 poločasů terapie (podle toho, co je delší) v době screeningu dostal jiný hodnocený produkt jako součást klinické studie. Jakákoli předchozí expozice MEDI0382 není povolena.
21. Souběžná účast v jiné intervenční studii jakéhokoli druhu nebo opakovaná randomizace v této studii.
22. Závažná alergie/přecitlivělost na kteroukoli z navrhovaných studijních léčeb nebo pomocných látek.
23. Kontraindikace k MRI: například subjekty s kardiostimulátory, kovovými srdečními chlopněmi, magnetickým materiálem, jako jsou chirurgické svorky, implantované elektronické infuzní pumpy nebo jiné podmínky, které by vylučovaly blízkost silného magnetického pole; subjekty s anamnézou extrémní klaustrofobie nebo subjekty se nevejdou do dutiny MR skeneru.
24. Akutní pankreatitida nebo současná chronická pankreatitida v anamnéze. Subjekty s koncentracemi triglyceridů v séru nad 1000 mg/dl (11 mmol/l) při screeningu, protože to může vyvolat akutní pankreatitidu.

25. Abnormální laboratorní hodnoty včetně některé z následujících:

    1. AST nebo ALT > 5 × ULN.
    2. Porucha funkce ledvin definovaná jako odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≤ 30 ml/min/1,73 m2 při screeningu (odhad na základě spolupráce na epidemiologii chronického onemocnění ledvin [CKD-EPI]).
    3. Albumin < 35 g/l.
    4. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) > 1,3.
    5. Celkový bilirubin (TBL) > 25 µmol/l v nepřítomnosti známé Gilbertovy choroby.
    6. Trombocyty < 140-150 000/mm3
    7. Jakékoli další klinicky významné abnormality v klinické chemii, hematologii nebo analýze moči podle posouzení zkoušejícího.
26. Těžká nekontrolovaná hypertenze definovaná jako systolický krevní tlak (SBP) ≥ 180 mm Hg a/nebo diastolický krevní tlak (DBP) ≥ 110 mm Hg v průměru ze 2 měření vsedě po alespoň 10 minutovém klidu při screeningu nebo randomizaci.
27. Bazální hladina kalcitoninu > 50 ng/l při screeningu nebo anamnéza/rodinná anamnéza medulárního karcinomu štítné žlázy nebo syndromu mnohočetné endokrinní neoplazie typu 2 (MEN 2).
28. Hemoglobinopatie, hemolytická anémie nebo chronická anémie (koncentrace hemoglobinu < 11,5 g/dl [115 g/l] u mužů nebo < 10,5 g/dl [105 g/l] u žen) při screeningu nebo jakýkoli jiný známý stav zasahovat do interpretace měření HbA1c
29. Jakékoli pozitivní výsledky infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
30. Jakýkoli zaměstnanec AstraZeneca, MedImmune, smluvní výzkumná organizace (CRO) nebo zaměstnanec studijního místa nebo blízcí příbuzní kteréhokoli z výše uvedených zaměstnanců.
31. Ženy, které jsou březí nebo kojící.