Badanie oceniające bezpieczeństwo i skuteczność farmakodynamiczną 0382 u osób otyłych z NAFLD/NASH.

Kryteria przyjęcia:

1. Zapewnienie świadomej zgody (z wyjątkiem zgody na przyszłe badania genetyczne i niegenetyczne) przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem, w tym ocen przesiewowych.
2. Pacjenci w wieku ≥ 18 lat w momencie wyrażenia zgody.
3. Wskaźnik masy ciała ≥ 30 kg/m2 podczas badania przesiewowego.
4. HbA1c ≤ 9,5% (włącznie) w badaniu przesiewowym, jeśli występuje T2DM, leczone dietą i/lub stałą dawką metforminy, inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT-2), pochodnymi sulfonylomocznika lub akarbozą (tj. bez większych modyfikacji dawki w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym).
5. Definitywne NAFLD / NASH z oceną aktywności NASH (NAS) ≥ 4 z ≥ 1 w każdym elemencie (tj. stłuszczenie, zapalenie zrazikowe i balonowatość), zdiagnozowane na podstawie biopsji wątroby wykonanej w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego ze zwłóknieniem wątroby w stadium F1, F2 lub F3. Liczba osób z F1 zostanie ograniczona do 25% w badaniu.
6. Dowody stłuszczenia wątroby lub tłuszczu w wątrobie (≥ 10%) w badaniu MRI.

7. Kobiety w wieku rozrodczym:

   1. Osoby aktywne seksualnie z niesterylizowanym partnerem płci męskiej muszą stosować co najmniej jedną wysoce skuteczną metodę antykoncepcji od badania przesiewowego i muszą wyrazić zgodę na dalsze stosowanie takich środków ostrożności do końca badania. Zdecydowanie zaleca się, aby partner kobiety również stosował prezerwatywę dla mężczyzn i środek plemnikobójczy przez cały ten okres. Odstawienie antykoncepcji po tym okresie należy omówić z odpowiedzialnym lekarzem. Okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
   2. Musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu; i nie karmić piersią.

Kryteria wyłączenia:

1. Historia lub jakakolwiek istniejąca choroba, która w opinii badacza mogłaby zakłócić ocenę badanego produktu, narazić uczestnika na ryzyko, wpłynąć na zdolność uczestnika do udziału lub wpłynąć na interpretację wyników badania.
2. Choroba wątroby o innej etiologii (np. alkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby; polekowe, wirusowe lub autoimmunologiczne zapalenie wątroby; pierwotna marskość żółciowa; pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych; hemochromatoza; niedobór alfa 1 antytrypsyny; choroba Wilsona), w tym dodatnie wyniki w kierunku antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub testy na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (anty-HCV).
3. Przebyta marskość i/lub dekompensacja czynności wątroby, w tym wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa lub krwawienia z żylaków.
4. Przebyty lub planowany przeszczep wątroby.
5. Spożycie alkoholu > 21 jednostek alkoholu tygodniowo dla mężczyzn i > 14 jednostek tygodniowo dla kobiet średnio w ciągu dwóch lat przed wyjściową biopsją.
6. Dowody na uzależnienie od alkoholu oceniane za pomocą kwestionariusza testu identyfikacji zaburzeń związanych z używaniem alkoholu (AUDIT) podczas badania przesiewowego
7. Historia cukrzycy typu 1 (T1DM), historia cukrzycowej kwasicy ketonowej lub obecne stosowanie terapii opartych na insulinie.
8. Klinicznie istotna choroba zapalna jelit lub inna ciężka choroba lub zabieg chirurgiczny górnego odcinka przewodu pokarmowego (w tym chirurgia bariatryczna), który może wpływać na opróżnianie żołądka lub może wpływać na interpretację danych dotyczących bezpieczeństwa i tolerancji
9. Osoby z rozpoznaną przez lekarza cukrzycą i klinicznie istotną gastroparezą (w ocenie badacza) lub osoby leczone z powodu gastroparezy w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
10. utrata masy ciała > 5 kg w wywiadzie w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub niedawne (w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego) stosowanie leków zatwierdzonych do odchudzania (np. orlistat, bupropion / naltrekson, fentermina-topiramat, fentermina, lorkaseryna), jak jak również leki stosowane poza wskazaniami.
11. Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa lub choroba naczyniowo-mózgowa w ciągu ostatnich 3 miesięcy, w tym między innymi zawał mięśnia sercowego, ostry zespół wieńcowy lub udar, lub pacjenci, którzy przeszli przezskórną interwencję wieńcową lub pomostowanie aortalno-wieńcowe w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub u których poddania się tym procedurom w czasie badania przesiewowego.
12. Ciężka zastoinowa niewydolność serca (klasa IV według New York Heart Association).
13. Historia choroby nowotworowej w ciągu 5 lat przed skriningiem, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ.
14. Historia uzależnienia od substancji lub pozytywny wynik testu na obecność narkotyków, który może mieć wpływ na bezpieczeństwo uczestników lub zgodność z procedurami badania, według uznania badacza.
15. Historia psychozy lub choroby afektywnej dwubiegunowej. Historia dużego zaburzenia depresyjnego w ciągu ostatniego roku z klinicznie niestabilnym stanem pacjenta lub jakakolwiek historia prób samobójczych lub myśli samobójczych w ciągu ostatniego roku.
16. Niedawne (w ciągu 3 miesięcy od początkowej biopsji) stosowanie terapii związanych z rozwojem NAFLD (np. ogólnoustrojowe kortykosteroidy, metotreksat, tamoksyfen, amiodaron lub długotrwałe stosowanie tetracyklin).
17. Niedawne (w ciągu 3 miesięcy od początkowej biopsji) stosowanie kwasu obetycholowego lub innej terapii badanej w przypadku NASH.
18. Wysokie dawki witaminy E (> 400 j.m.), chyba że przyjmowano stabilną dawkę przez co najmniej 1 rok przed wyjściową biopsją i nie rozpoczęto po pobraniu biopsji.
19. Niedawne (w ciągu 3 miesięcy od początkowej biopsji) stosowanie agonistów receptora GLP-1 lub terapii zawierających agonistów receptora GLP-1.
20. Każdy uczestnik, który otrzymał inny badany produkt w ramach badania klinicznego w ciągu ostatnich 30 dni lub 5 okresów półtrwania terapii (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) w momencie badania przesiewowego. Jakakolwiek wcześniejsza ekspozycja na MEDI0382 jest niedozwolona.
21. Jednoczesny udział w innym badaniu interwencyjnym jakiegokolwiek rodzaju lub powtórna randomizacja w tym badaniu.
22. Ciężka alergia/nadwrażliwość na którykolwiek z proponowanych badanych leków lub substancji pomocniczych.
23. Przeciwwskazania do MRI: na przykład osoby z rozrusznikami serca, metalowymi zastawkami serca, materiałami magnetycznymi, takimi jak zaciski chirurgiczne, wszczepione elektroniczne pompy infuzyjne lub inne stany wykluczające bliskość silnego pola magnetycznego; osoby z historią skrajnej klaustrofobii lub osoby nie mieszczące się w komorze skanera MR.
24. Historia ostrego zapalenia trzustki lub obecne przewlekłe zapalenie trzustki. Osoby ze stężeniem triglicerydów w surowicy powyżej 1000 mg/dl (11 mmol/l) podczas badania przesiewowego, ponieważ może to przyspieszyć ostre zapalenie trzustki.

25. Nieprawidłowe wartości laboratoryjne, w tym którekolwiek z poniższych:

    1. AST lub ALT > 5 × GGN.
    2. Zaburzona czynność nerek zdefiniowana jako szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) ≤ 30 ml/minutę/1,73 m2 podczas badań przesiewowych (oszacowane na podstawie współpracy epidemiologicznej dotyczącej przewlekłej choroby nerek [CKD-EPI]).
    3. Albumina < 35 g/l.
    4. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) > 1,3.
    5. Bilirubina całkowita (TBL) > 25 µmol/L przy braku znanej choroby Gilberta.
    6. Płytki krwi < 140-150 000/mm3
    7. Wszelkie inne istotne klinicznie nieprawidłowości w wynikach chemii klinicznej, hematologii lub analizy moczu według oceny badacza.
26. Poważnie niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi (SBP) ≥ 180 mm Hg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) ≥ 110 mm Hg średnio z 2 pomiarów w pozycji siedzącej po spoczynku przez co najmniej 10 minut podczas badania przesiewowego lub randomizacji.
27. Podstawowy poziom kalcytoniny > 50 ng/l podczas badania przesiewowego lub historia/wywiad rodzinny raka rdzeniastego tarczycy lub zespół mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 2 (MEN 2).
28. Hemoglobinopatia, niedokrwistość hemolityczna lub przewlekła niedokrwistość (stężenie hemoglobiny < 11,5 g/dl [115 g/l] u mężczyzn lub < 10,5 g/dl [105 g/l] u kobiet) podczas badań przesiewowych lub jakikolwiek inny stan, o którym wiadomo, że zakłócać interpretację pomiarów HbA1c
29. Wszelkie pozytywne wyniki w kierunku zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
30. Każdy pracownik AstraZeneca, MedImmune, kontraktowej organizacji badawczej (CRO) lub ośrodka badawczego lub bliscy krewni któregokolwiek z wyżej wymienionych pracowników.
31. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.