Um estudo para avaliar a segurança e a eficácia farmacodinâmica de 0382 em indivíduos obesos com DHGNA/NASH.

Critério de inclusão:

1. Fornecimento de consentimento informado (com exceção do consentimento para futuras pesquisas genéticas e não genéticas) antes de realizar quaisquer procedimentos específicos do estudo, incluindo avaliações de triagem.
2. Indivíduos com idade ≥ 18 anos no momento do consentimento.
3. Índice de massa corporal ≥ 30 kg/m2 na triagem.
4. HbA1c ≤ 9,5% (inclusive) na triagem se T2DM presente, administrado por dieta e/ou uma dose estável de metformina, inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT-2), sulfonilureias ou acarbose (ou seja, sem grandes ajustes de dose nos 3 meses anteriores à triagem).
5. NAFLD / NASH definitivo com escore de atividade NASH (NAS) ≥ 4 com ≥ 1 em cada componente (ou seja, esteatose, inflamação lobular e balonismo), diagnosticados por biópsia hepática dentro de 6 meses após a triagem com fibrose hepática em estágio F1, F2 ou F3. O número de indivíduos com F1 será limitado a 25% no estudo.
6. Evidência de esteatose hepática ou gordura hepática (≥ 10%) por ressonância magnética.

7. Mulheres com potencial para engravidar:

   1. Quem é sexualmente ativo com um parceiro masculino não esterilizado deve ter usado pelo menos um método contraceptivo altamente eficaz desde a triagem e deve concordar em continuar usando tais precauções até o final do estudo. É fortemente recomendado que o parceiro masculino de uma mulher também use preservativo masculino mais espermicida durante este período. A interrupção da contracepção após este ponto deve ser discutida com um médico responsável. A abstinência periódica, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos de contracepção aceitáveis.
   2. Deve ter um teste de gravidez de urina negativo dentro de 72 horas antes da primeira dose do produto experimental; e não estar amamentando.

Critério de exclusão:

1. Histórico ou qualquer condição existente que, na opinião do investigador, possa interferir na avaliação do produto sob investigação, colocar o sujeito em risco, influenciar a capacidade do sujeito de participar ou afetar a interpretação dos resultados do estudo.
2. Doença hepática de outras etiologias (p. ou testes de anticorpos da hepatite C (anti-HCV).
3. História de cirrose e/ou descompensação hepática, incluindo ascite, encefalopatia hepática ou sangramento varicoso.
4. Transplante hepático prévio ou planejado.
5. Consumo de álcool > 21 unidades de álcool por semana para homens e > 14 unidades por semana para mulheres, em média, durante um período de dois anos antes da biópsia inicial.
6. Evidência de dependência de álcool conforme avaliada pelo questionário do Teste de Identificação de Transtorno do Uso de Álcool (AUDIT) na triagem
7. Uma história de diabetes mellitus tipo 1 (T1DM), uma história de cetoacidose diabética ou uso atual de terapias baseadas em insulina.
8. Doença inflamatória intestinal clinicamente significativa ou outra doença grave ou cirurgia que afeta o trato GI superior (incluindo cirurgia bariátrica) que pode afetar o esvaziamento gástrico ou pode afetar a interpretação dos dados de segurança e tolerabilidade
9. Indivíduos diabéticos diagnosticados pelo médico com gastroparesia clinicamente significativa (conforme julgado pelo investigador) ou aqueles tratados para gastroparesia dentro de 6 meses antes da triagem
10. História de > 5 kg de perda de peso nos últimos 6 meses antes da triagem ou uso recente (dentro de 3 meses da triagem) de medicamentos aprovados para perda de peso (por exemplo, orlistat, bupropiona / naltrexona, fentermina-topiramato, fentermina, lorcaserina), como bem como aqueles medicamentos usados ​​off-label.
11. Doença cardiovascular ou cerebrovascular clinicamente significativa nos últimos 3 meses, incluindo, mas não limitado a, infarto do miocárdio, síndrome coronariana aguda ou acidente vascular cerebral, ou indivíduos que foram submetidos a intervenção coronária percutânea ou enxerto de revascularização do miocárdio nos últimos 6 meses ou que devem submeter-se a esses procedimentos no momento da triagem.
12. Insuficiência cardíaca congestiva grave (Classe IV da New York Heart Association).
13. História de doença neoplásica dentro de 5 anos antes da triagem, exceto para células basais tratadas adequadamente, câncer de pele de células escamosas ou câncer cervical in situ.
14. Histórico de dependência de substâncias ou triagem positiva para drogas de abuso, que provavelmente afetará a segurança do sujeito ou a conformidade com os procedimentos do estudo, a critério do investigador.
15. Histórico de psicose ou transtorno bipolar. História de transtorno depressivo maior no último ano com o sujeito sendo clinicamente instável, ou qualquer história de tentativa de suicídio ou história de ideação suicida no último ano.
16. Uso recente (dentro de 3 meses da biópsia inicial) de terapias associadas ao desenvolvimento de DHGNA (por exemplo, corticosteroides sistêmicos, metotrexato, tamoxifeno, amiodarona ou uso prolongado de tetraciclinas).
17. Uso recente (dentro de 3 meses da biópsia inicial) de ácido obeticólico ou outra terapia sob investigação para NASH.
18. Alta dose de vitamina E (> 400 UI), a menos que em dose estável por pelo menos 1 ano antes da biópsia inicial e não iniciada após a realização da biópsia.
19. Uso recente (dentro de 3 meses da biópsia inicial) de terapias contendo agonista do receptor GLP-1 ou agonista do receptor GLP-1.
20. Qualquer sujeito que tenha recebido outro produto experimental como parte de um estudo clínico nos últimos 30 dias ou 5 meias-vidas da terapia (o que for mais longo) no momento da triagem. Qualquer exposição anterior ao MEDI0382 não é permitida.
21. Participação simultânea em outro estudo intervencional de qualquer tipo ou randomização repetida neste estudo.
22. Alergia/hipersensibilidade grave a qualquer um dos tratamentos ou excipientes propostos no estudo.
23. Contra-indicação para ressonância magnética: como indivíduos com marcapassos, válvulas cardíacas metálicas, material magnético como clipes cirúrgicos, bombas de infusão eletrônicas implantadas ou outras condições que impeçam a proximidade de um forte campo magnético; indivíduos com histórico de claustrofobia extrema ou indivíduos que não cabem dentro da cavidade do scanner de ressonância magnética.
24. História de pancreatite aguda ou pancreatite crônica atual. Indivíduos com concentrações séricas de triglicerídeos acima de 1.000 mg/dL (11 mmol/L) na triagem, pois isso pode precipitar pancreatite aguda.

25. Valores laboratoriais anormais, incluindo qualquer um dos seguintes:

    1. AST ou ALT > 5 × LSN.
    2. Função renal prejudicada definida como taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ≤ 30 mL/minuto/1,73 m2 na triagem (estimado de acordo com a colaboração de epidemiologia da doença renal crônica [CKD-EPI]).
    3. Albumina < 35 g/L.
    4. Razão normalizada internacional (INR) > 1,3.
    5. Bilirrubina total (TBL) > 25 µmol/L na ausência de doença de Gilbert conhecida.
    6. Plaquetas < 140-150.000/mm3
    7. Quaisquer outras anormalidades clinicamente significativas em resultados de química clínica, hematologia ou urinálise, conforme julgado pelo investigador.
26. Hipertensão gravemente descontrolada definida como pressão arterial sistólica (PAS) ≥ 180 mm Hg e/ou pressão arterial diastólica (PAD) ≥ 110 mm Hg na média de 2 medições sentadas após repouso por pelo menos 10 minutos na triagem ou randomização.
27. Nível basal de calcitonina > 50 ng/L na triagem, ou história/história familiar de carcinoma medular de tireoide ou síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (MEN 2).
28. Hemoglobinopatia, anemia hemolítica ou anemia crônica (concentração de hemoglobina < 11,5 g/dL [115 g/L] para indivíduos do sexo masculino ou < 10,5 g/dL [105 g/L] para indivíduos do sexo feminino) na triagem ou qualquer outra condição conhecida por interferir na interpretação das medições de HbA1c
29. Qualquer resultado positivo para infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
30. Qualquer funcionário da AstraZeneca, MedImmune, organização de pesquisa contratada (CRO) ou local de estudo ou parente próximo de qualquer um dos funcionários mencionados acima.
31. Mulheres grávidas ou lactantes.