Uno studio per valutare la sicurezza e l'efficacia farmacodinamica di 0382 in soggetti obesi con NAFLD/NASH.

Criterio di inclusione:

1. Fornitura del consenso informato (ad eccezione del consenso per future ricerche genetiche e non genetiche) prima di eseguire qualsiasi procedura specifica dello studio, comprese le valutazioni di screening.
2. Soggetti di età ≥ 18 anni al momento del consenso.
3. Indice di massa corporea ≥ 30 kg/m2 allo screening.
4. HbA1c ≤ 9,5% (incluso) allo screening se è presente il diabete di tipo 2, gestito con la dieta e/o con una dose stabile di metformina, inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT-2), sulfaniluree o acarbosio (ossia, nessun aggiustamento della dose importante nei 3 mesi precedenti allo screening).
5. NAFLD/NASH definitivo con punteggio di attività NASH (NAS) ≥ 4 con ≥ 1 in ogni componente (es. steatosi, infiammazione lobulare e mongolfiera), diagnosticata mediante biopsia epatica entro 6 mesi dallo screening con fibrosi epatica di stadio F1, F2 o F3. Il numero di soggetti con F1 sarà limitato al 25% nello studio.
6. Evidenza di steatosi epatica o grasso epatico (≥ 10%) mediante risonanza magnetica.

7. Donne in età fertile:

   1. Chi è sessualmente attivo con un partner maschile non sterilizzato deve aver utilizzato almeno un metodo contraccettivo altamente efficace dallo screening e deve accettare di continuare a utilizzare tali precauzioni fino alla fine dello studio. È fortemente raccomandato che il partner maschile di un soggetto femminile utilizzi anche il preservativo maschile più lo spermicida durante questo periodo. La cessazione della contraccezione dopo questo punto dovrebbe essere discussa con un medico responsabile. L'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
   2. Deve avere un test di gravidanza sulle urine negativo entro 72 ore prima della prima dose del prodotto sperimentale; e non allattare.

Criteri di esclusione:

1. Anamnesi o qualsiasi condizione esistente che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del prodotto sperimentale, mettere il soggetto a rischio, influenzare la capacità del soggetto di partecipare o influenzare l'interpretazione dei risultati dello studio.
2. Malattia epatica di altre eziologie (p. es., steatoepatite alcolica; epatite indotta da farmaci, virale o autoimmune; cirrosi biliare primitiva; colangite sclerosante primitiva; emocromatosi; deficit di alfa 1 antitripsina; morbo di Wilson) inclusi risultati positivi per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o test degli anticorpi dell'epatite C (anti-HCV).
3. Storia di cirrosi e/o scompenso epatico, inclusa ascite, encefalopatia epatica o sanguinamento da varici.
4. Trapianto di fegato precedente o pianificato.
5. Consumo di alcol > 21 unità di alcol a settimana per gli uomini e > 14 unità a settimana per le donne in media in un periodo di tempo di due anni prima della biopsia di base.
6. Evidenza di dipendenza da alcol valutata dal questionario AUDIT (Alcool Use Disorder Identification Test) allo screening
7. Una storia di diabete mellito di tipo 1 (T1DM), una storia di chetoacidosi diabetica o uso corrente di terapie a base di insulina.
8. Malattia infiammatoria intestinale clinicamente significativa o altra grave malattia o intervento chirurgico che colpisce il tratto gastrointestinale superiore (compresa la chirurgia bariatrica) che può influire sullo svuotamento gastrico o potrebbe influenzare l'interpretazione dei dati di sicurezza e tollerabilità
9. Soggetti diabetici diagnosticati dal medico con gastroparesi clinicamente significativa (secondo il giudizio dello sperimentatore) o quelli trattati per gastroparesi entro 6 mesi prima dello screening
10. Storia di > 5 kg di perdita di peso negli ultimi 6 mesi prima dello screening o uso recente (entro 3 mesi dallo screening) di farmaci approvati per la perdita di peso (p. es., orlistat, bupropione/naltrexone, fentermina-topiramato, fentermina, lorcaserina), come così come quei farmaci usati off-label.
11. Malattie cardiovascolari o cerebrovascolari clinicamente significative negli ultimi 3 mesi, inclusi ma non limitati a, infarto del miocardio, sindrome coronarica acuta o ictus, o soggetti che hanno subito un intervento coronarico percutaneo o un innesto di bypass coronarico negli ultimi 6 mesi o che devono sottoporsi a queste procedure al momento dello screening.
12. Insufficienza cardiaca congestizia grave (Classe IV della New York Heart Association).
13. - Anamnesi di malattia neoplastica nei 5 anni precedenti lo screening, ad eccezione di carcinoma basocellulare, carcinoma cutaneo a cellule squamose adeguatamente trattato o carcinoma cervicale in situ.
14. Storia di dipendenza da sostanze o screening positivo per droghe d'abuso, che potrebbero avere un impatto sulla sicurezza del soggetto o sulla conformità alle procedure dello studio, a discrezione dello sperimentatore.
15. Storia di psicosi o disturbo bipolare. Storia di disturbo depressivo maggiore nell'ultimo anno con il soggetto clinicamente instabile, o qualsiasi storia di tentativo di suicidio o storia di ideazione suicidaria nell'ultimo anno.
16. Uso recente (entro 3 mesi dalla biopsia basale) di terapie associate allo sviluppo di NAFLD (p. es., corticosteroidi sistemici, metotrexato, tamoxifene, amiodarone o uso a lungo termine di tetracicline).
17. Uso recente (entro 3 mesi dalla biopsia basale) di acido obeticolico o altra terapia in fase di studio per la NASH.
18. Vitamina E ad alte dosi (> 400 UI) a meno che non sia stata assunta una dose stabile per almeno 1 anno prima della biopsia al basale e non iniziata dopo l'esecuzione della biopsia.
19. Uso recente (entro 3 mesi dalla biopsia al basale) di terapie contenenti agonisti del recettore del GLP-1 o agonisti del recettore del GLP-1.
20. Qualsiasi soggetto che ha ricevuto un altro prodotto sperimentale come parte di uno studio clinico negli ultimi 30 giorni o 5 emivite della terapia (a seconda di quale sia il più lungo) al momento dello screening. Non è consentita alcuna precedente esposizione a MEDI0382.
21. - Partecipazione concomitante a un altro studio interventistico di qualsiasi tipo o ripetizione della randomizzazione in questo studio.
22. Grave allergia/ipersensibilità a uno qualsiasi dei trattamenti o eccipienti dello studio proposti.
23. Controindicazione alla risonanza magnetica: come soggetti con pacemaker, valvole cardiache metalliche, materiale magnetico come clip chirurgiche, pompe per infusione elettroniche impiantate o altre condizioni che precluderebbero la vicinanza a un forte campo magnetico; soggetti con storia di estrema claustrofobia o soggetti che non possono entrare nella cavità dello scanner RM.
24. Storia di pancreatite acuta o pancreatite cronica in corso. Soggetti con concentrazioni sieriche di trigliceridi superiori a 1000 mg/dL (11 mmol/L) allo screening, in quanto ciò può scatenare una pancreatite acuta.

25. Valori di laboratorio anormali che includono uno dei seguenti:

    1. AST o ALT > 5 × ULN.
    2. Funzionalità renale compromessa definita come velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≤ 30 mL/minuto/1,73 m2 allo screening (stimato secondo la collaborazione epidemiologica della malattia renale cronica [CKD-EPI]).
    3. Albumina < 35 g/L.
    4. Rapporto internazionale normalizzato (INR) > 1,3.
    5. Bilirubina totale (TBL) > 25 µmol/L in assenza di malattia di Gilbert nota.
    6. Piastrine < 140-150.000/mm3
    7. Qualsiasi altra anomalia clinicamente significativa nei risultati di chimica clinica, ematologia o analisi delle urine secondo il giudizio dello sperimentatore.
26. Ipertensione gravemente incontrollata definita come pressione arteriosa sistolica (SBP) ≥ 180 mm Hg e/o pressione arteriosa diastolica (DBP) ≥ 110 mm Hg sulla media di 2 misurazioni da seduti dopo essere stato a riposo per almeno 10 minuti allo screening o alla randomizzazione.
27. Livello basale di calcitonina > 50 ng/L allo screening, o storia/storia familiare di carcinoma midollare della tiroide o sindrome da neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN 2).
28. Emoglobinopatia, anemia emolitica o anemia cronica (concentrazione di emoglobina < 11,5 g/dL [115 g/L] per soggetti di sesso maschile o < 10,5 g/dL [105 g/L] per soggetti di sesso femminile) allo screening o qualsiasi altra condizione nota per interferire con l'interpretazione delle misurazioni di HbA1c
29. Qualsiasi risultato positivo per l'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
30. Qualsiasi dipendente di AstraZeneca, MedImmune, organizzazione di ricerca a contratto (CRO) o sito di studio o parenti stretti di uno dei suddetti dipendenti.
31. Donne in gravidanza o in allattamento.