Un estudio para evaluar la seguridad y la eficacia farmacodinámica de 0382 en sujetos obesos con NAFLD/NASH.

Criterios de inclusión:

1. Provisión de consentimiento informado (con la excepción del consentimiento para futuras investigaciones genéticas y no genéticas) antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio, incluidas las evaluaciones de detección.
2. Sujetos de edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento.
3. Índice de masa corporal ≥ 30 kg/m2 en la selección.
4. HbA1c ≤ 9,5 % (inclusive) en la selección si hay DM2, manejada con dieta y/o una dosis estable de metformina, inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT-2), sulfonilureas o acarbosa (es decir, sin ajustes de dosis importantes). en los 3 meses anteriores a la selección).
5. EHGNA/NASH definitiva con puntuación de actividad de NASH (NAS) ≥ 4 con ≥ 1 en cada componente (es decir, esteatosis, inflamación lobulillar y balonización), según lo diagnosticado por biopsia hepática dentro de los 6 meses posteriores a la detección con fibrosis hepática en estadio F1, F2 o F3. El número de sujetos con F1 se limitará al 25 % en el estudio.
6. Evidencia de esteatosis hepática o grasa hepática (≥ 10%) por resonancia magnética.

7. Mujeres en edad fértil:

   1. Las personas sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben haber usado al menos un método anticonceptivo altamente efectivo desde la selección y deben aceptar continuar usando tales precauciones hasta el final del estudio. Se recomienda enfáticamente que la pareja masculina de una mujer también use condón masculino más espermicida durante este período. El cese de la anticoncepción después de este punto debe discutirse con un médico responsable. La abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
   2. Debe tener una prueba de embarazo en orina negativa dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis del producto en investigación; y no estar amamantando.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes o cualquier condición existente que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del producto en investigación, poner en riesgo al sujeto, influir en la capacidad del sujeto para participar o afectar la interpretación de los resultados del estudio.
2. Enfermedad hepática de otras etiologías (p. ej., esteatohepatitis alcohólica, hepatitis inducida por fármacos, viral o autoinmune, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, hemocromatosis, deficiencia de alfa 1 antitripsina, enfermedad de Wilson), incluidos resultados positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o pruebas de anticuerpos contra la hepatitis C (anti-HCV).
3. Antecedentes de cirrosis y/o descompensación hepática, incluyendo ascitis, encefalopatía hepática o hemorragia por várices.
4. Trasplante hepático previo o planificado.
5. Consumo de alcohol > 21 unidades de alcohol por semana para hombres y > 14 unidades por semana para mujeres en promedio durante un período de dos años antes de la biopsia de referencia.
6. Evidencia de dependencia del alcohol según lo evaluado por el cuestionario de Prueba de Identificación de Trastornos por Uso de Alcohol (AUDIT) en la selección
7. Antecedentes de diabetes mellitus tipo 1 (DM1), antecedentes de cetoacidosis diabética o uso actual de terapias basadas en insulina.
8. Enfermedad inflamatoria intestinal clínicamente significativa u otra enfermedad grave o cirugía que afecte el tracto gastrointestinal superior (incluida la cirugía bariátrica) que pueda afectar el vaciamiento gástrico o podría afectar la interpretación de los datos de seguridad y tolerabilidad
9. Sujetos diabéticos diagnosticados por un médico con gastroparesia clínicamente significativa (a juicio del investigador) o aquellos tratados por gastroparesia dentro de los 6 meses anteriores a la selección
10. Historial de pérdida de peso > 5 kg en los últimos 6 meses antes de la selección o uso reciente (dentro de los 3 meses de la selección) de medicamentos aprobados para la pérdida de peso (p. ej., orlistat, bupropión/naltrexona, fentermina-topiramato, fentermina, lorcaserina), como así como aquellos medicamentos utilizados fuera de etiqueta.
11. Enfermedad cardiovascular o cerebrovascular clínicamente significativa en los últimos 3 meses, incluidos, entre otros, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo o accidente cerebrovascular, o sujetos que se han sometido a una intervención coronaria percutánea o a un injerto de derivación de arteria coronaria en los últimos 6 meses o que deben someterse a estos procedimientos en el momento de la selección.
12. Insuficiencia cardíaca congestiva grave (clase IV de la New York Heart Association).
13. Antecedentes de enfermedad neoplásica dentro de los 5 años previos a la selección, excepto por cáncer de piel de células basales, de células escamosas o cáncer de cuello uterino in situ tratado adecuadamente.
14. Historial de dependencia de sustancias o una detección positiva de drogas de abuso, que probablemente afecte la seguridad del sujeto o el cumplimiento de los procedimientos del estudio, a discreción del investigador.
15. Antecedentes de psicosis o trastorno bipolar. Antecedentes de trastorno depresivo mayor en el último año con el sujeto clínicamente inestable, o antecedentes de intento de suicidio o antecedentes de ideación suicida en el último año.
16. Uso reciente (dentro de los 3 meses posteriores a la biopsia inicial) de terapias asociadas con el desarrollo de NAFLD (p. ej., corticosteroides sistémicos, metotrexato, tamoxifeno, amiodarona o uso a largo plazo de tetraciclinas).
17. Uso reciente (dentro de los 3 meses posteriores a la biopsia inicial) de ácido obeticólico u otra terapia bajo investigación para NASH.
18. Dosis altas de vitamina E (> 400 UI) a menos que haya recibido una dosis estable durante al menos 1 año antes de la biopsia inicial y no se haya iniciado después de la toma de la biopsia.
19. Uso reciente (dentro de los 3 meses posteriores a la biopsia inicial) de agonistas del receptor de GLP-1 o terapias que contienen agonistas del receptor de GLP-1.
20. Cualquier sujeto que haya recibido otro producto en investigación como parte de un estudio clínico en los últimos 30 días o 5 vidas medias de la terapia (lo que sea más largo) en el momento de la selección. No se permite ninguna exposición previa a MEDI0382.
21. Participación concurrente en otro estudio de intervención de cualquier tipo o aleatorización repetida en este estudio.
22. Alergia/hipersensibilidad grave a cualquiera de los tratamientos o excipientes del estudio propuestos.
23. Contraindicación para la resonancia magnética: como sujetos con marcapasos, válvulas cardíacas metálicas, material magnético como clips quirúrgicos, bombas de infusión electrónicas implantadas u otras condiciones que impedirían la proximidad a un campo magnético fuerte; Sujetos con antecedentes de claustrofobia extrema o sujetos que no caben dentro de la cavidad del escáner de RM.
24. Antecedentes de pancreatitis aguda o pancreatitis crónica actual. Sujetos con concentraciones séricas de triglicéridos superiores a 1000 mg/dL (11 mmol/L) en la selección, ya que esto puede precipitar una pancreatitis aguda.

25. Valores de laboratorio anormales que incluyen cualquiera de los siguientes:

    1. AST o ALT > 5 × LSN.
    2. Deterioro de la función renal definida como tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≤ 30 ml/minuto/1,73 m2 en la selección (estimado según la colaboración epidemiológica de la enfermedad renal crónica [CKD-EPI]).
    3. Albúmina < 35 g/L.
    4. Razón internacional normalizada (INR) > 1,3.
    5. Bilirrubina total (TBL) > 25 µmol/L en ausencia de enfermedad de Gilbert conocida.
    6. Plaquetas < 140-150.000/mm3
    7. Cualquier otra anomalía clínicamente significativa en la química clínica, la hematología o los resultados del análisis de orina según lo juzgue el investigador.
26. Hipertensión severamente no controlada definida como presión arterial sistólica (PAS) ≥ 180 mm Hg y/o presión arterial diastólica (PAD) ≥ 110 mm Hg en el promedio de 2 mediciones sentado después de estar en reposo durante al menos 10 minutos en la selección o aleatorización.
27. Nivel de calcitonina basal > 50 ng/L en la selección, o antecedentes/antecedentes familiares de carcinoma medular de tiroides o síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN 2).
28. Hemoglobinopatía, anemia hemolítica o anemia crónica (concentración de hemoglobina < 11,5 g/dL [115 g/L] para hombres o < 10,5 g/dL [105 g/L] para mujeres) en la selección, o cualquier otra condición conocida por interferir con la interpretación de las mediciones de HbA1c
29. Cualquier resultado positivo para la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
30. Cualquier empleado de AstraZeneca, MedImmune, organización de investigación por contrato (CRO) o sitio de estudio, o familiares cercanos de cualquiera de los empleados antes mencionados.
31. Hembras que están embarazadas o lactando.