Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit und pharmakodynamischen Wirksamkeit von 0382 bei adipösen Probanden mit NAFLD/NASH.

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer informierten Einwilligung (mit Ausnahme der Einwilligung für zukünftige genetische und nicht genetische Forschung) vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen.
2. Probanden im Alter von ≥ 18 Jahren zum Zeitpunkt der Einwilligung.
3. Body-Mass-Index ≥ 30 kg/m2 beim Screening.
4. HbA1c ≤ 9,5 % (einschließlich) beim Screening, wenn T2DM vorhanden ist, entweder durch Diät und/oder eine stabile Dosis von Metformin, Natrium-Glucose-Co-Transporter 2 (SGLT-2)-Inhibitoren, Sulfonylharnstoffen oder Acarbose (d. h. keine größeren Dosisanpassungen). in den letzten 3 Monaten vor dem Screening).
5. Definitives NAFLD/NASH mit NASH Activity Score (NAS) ≥ 4 mit ≥ 1 in jeder Komponente (d. h. Steatose, lobuläre Entzündung und Ballonbildung), wie durch Leberbiopsie innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening mit Leberfibrose im Stadium F1, F2 oder F3 diagnostiziert. Die Anzahl der Probanden mit F1 wird in der Studie auf 25 % begrenzt.
6. Nachweis einer hepatischen Steatose oder Leberfett (≥ 10 %) im MRT.

7. Frauen im gebärfähigen Alter:

   1. Diejenigen, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode aus dem Screening angewendet haben und sich bereit erklären, solche Vorsichtsmaßnahmen bis zum Ende der Studie weiterhin anzuwenden. Es wird dringend empfohlen, dass der männliche Partner einer weiblichen Person während dieser Zeit auch ein männliches Kondom plus Spermizid verwendet. Das Absetzen der Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt sollte mit einem verantwortlichen Arzt besprochen werden. Periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
   2. Muss innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis des Prüfprodukts einen negativen Urin-Schwangerschaftstest haben; und nicht stillen.

Ausschlusskriterien:

1. Anamnese oder ein bestehender Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes die Bewertung des Prüfpräparats beeinträchtigen, den Probanden gefährden, die Fähigkeit des Probanden zur Teilnahme beeinflussen oder die Interpretation der Ergebnisse der Studie beeinträchtigen würde.
2. Lebererkrankung anderer Genese (z. B. alkoholische Steatohepatitis; arzneimittelinduzierte, virale oder autoimmune Hepatitis; primäre biliäre Zirrhose; primär sklerosierende Cholangitis; Hämochromatose; Alpha-1-Antitrypsin-Mangel; Morbus Wilson) einschließlich positiver Ergebnisse für das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-C-Antikörpertests (Anti-HCV).
3. Zirrhose und/oder Leberdekompensation in der Anamnese, einschließlich Aszites, hepatische Enzephalopathie oder Varizenblutung.
4. Vorherige oder geplante Lebertransplantation.
5. Alkoholkonsum > 21 Einheiten Alkohol pro Woche für Männer und > 14 Einheiten pro Woche für Frauen im Durchschnitt über einen Zeitraum von zwei Jahren vor der Baseline-Biopsie.
6. Hinweise auf eine Alkoholabhängigkeit, wie sie beim Screening anhand des AUDIT-Fragebogens (Alcohol Use Disorder Identification Test) bewertet wurden
7. Eine Vorgeschichte von Typ-1-Diabetes mellitus (T1DM), eine Vorgeschichte von diabetischer Ketoazidose oder aktuelle Anwendung von Insulin-basierten Therapien.
8. Klinisch signifikante entzündliche Darmerkrankung oder andere schwere Erkrankung oder Operation des oberen Gastrointestinaltrakts (einschließlich Adipositaschirurgie), die die Magenentleerung beeinträchtigen oder die Interpretation der Sicherheits- und Verträglichkeitsdaten beeinflussen könnte
9. Vom Arzt diagnostizierte Diabetiker mit klinisch signifikanter Gastroparese (wie vom Prüfarzt beurteilt) oder solche, die innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening wegen Gastroparese behandelt wurden
10. Vorgeschichte von > 5 kg Gewichtsverlust in den letzten 6 Monaten vor dem Screening oder kürzliche (innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening) Anwendung von Arzneimitteln, die zur Gewichtsreduktion zugelassen sind (z. B. Orlistat, Bupropion / Naltrexon, Phentermin-Topiramat, Phentermin, Lorcaserin), wie z sowie jene Medikamente, die off-label verwendet werden.
11. Klinisch signifikante kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Erkrankung innerhalb der letzten 3 Monate, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myokardinfarkt, akutes Koronarsyndrom oder Schlaganfall, oder Patienten, die sich innerhalb der letzten 6 Monate einer perkutanen Koronarintervention oder einer Koronararterien-Bypass-Transplantation unterzogen haben oder die fällig sind sich diesen Verfahren zum Zeitpunkt des Screenings zu unterziehen.
12. Schwere kongestive Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse IV).
13. Vorgeschichte einer neoplastischen Erkrankung innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzell-, Plattenepithel-Hautkrebs oder In-situ-Zervixkrebs.
14. Vorgeschichte einer Substanzabhängigkeit oder ein positiver Screen auf Drogenmissbrauch, der sich nach Ermessen des Ermittlers wahrscheinlich auf die Sicherheit des Probanden oder die Einhaltung der Studienverfahren auswirkt.
15. Vorgeschichte einer Psychose oder bipolaren Störung. Vorgeschichte einer schweren depressiven Störung innerhalb des letzten Jahres, wobei das Subjekt klinisch instabil war, oder Vorgeschichte von Selbstmordversuchen oder Vorgeschichte von Selbstmordgedanken innerhalb des letzten Jahres.
16. Kürzliche (innerhalb von 3 Monaten nach der Ausgangsbiopsie) Anwendung von Therapien im Zusammenhang mit der Entwicklung von NAFLD (z. B. systemische Kortikosteroide, Methotrexat, Tamoxifen, Amiodaron oder Langzeitanwendung von Tetracyclinen).
17. Kürzlich (innerhalb von 3 Monaten nach der Ausgangsbiopsie) Anwendung von Obeticholsäure oder einer anderen in Untersuchung befindlichen Therapie für NASH.
18. Hochdosiertes Vitamin E (> 400 IE), es sei denn, es wurde mindestens 1 Jahr vor der Ausgangsbiopsie eine stabile Dosis eingenommen und nicht nach der Entnahme der Biopsie begonnen.
19. Kürzliche (innerhalb von 3 Monaten nach der Ausgangsbiopsie) Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten oder GLP-1-Rezeptoragonisten enthaltenden Therapien.
20. Jeder Proband, der zum Zeitpunkt des Screenings innerhalb der letzten 30 Tage oder 5 Halbwertszeiten der Therapie (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) ein anderes Prüfpräparat im Rahmen einer klinischen Studie erhalten hat. Jegliche vorherige Exposition gegenüber MEDI0382 ist nicht gestattet.
21. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen Interventionsstudie jeglicher Art oder erneute Randomisierung in dieser Studie.
22. Schwere Allergie/Überempfindlichkeit gegen eine der vorgeschlagenen Studienbehandlungen oder Hilfsstoffe.
23. Kontraindikation für MRT: z. B. Patienten mit Herzschrittmachern, metallischen Herzklappen, magnetischem Material wie chirurgischen Clips, implantierten elektronischen Infusionspumpen oder anderen Bedingungen, die die Nähe zu einem starken Magnetfeld ausschließen würden; Patienten mit extremer Klaustrophobie in der Vorgeschichte oder Personen, die nicht in den Hohlraum des MR-Scanners passen.
24. Anamnestische akute Pankreatitis oder aktuelle chronische Pankreatitis. Patienten mit Serumtriglyceridkonzentrationen über 1000 mg/dl (11 mmol/l) beim Screening, da dies eine akute Pankreatitis auslösen kann.

25. Abnormale Laborwerte, einschließlich einer der folgenden:

    1. AST oder ALT > 5 × ULN.
    2. Eingeschränkte Nierenfunktion, definiert als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≤ 30 ml/Minute/1,73 m2 beim Screening (geschätzt gemäß chronischer Nierenkrankheits-Epidemiologie-Zusammenarbeit [CKD-EPI]).
    3. Albumin < 35 g/l.
    4. International normalisierte Ratio (INR) > 1,3.
    5. Gesamtbilirubin (TBL) > 25 µmol/l ohne bekannte Gilbert-Krankheit.
    6. Blutplättchen < 140-150.000/mm3
    7. Alle anderen klinisch signifikanten Anomalien in der klinischen Chemie, Hämatologie oder Urinanalyseergebnissen, wie vom Prüfarzt beurteilt.
26. Schwere unkontrollierte Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck (SBP) ≥ 180 mm Hg und/oder diastolischer Blutdruck (DBP) ≥ 110 mm Hg im Durchschnitt von 2 Messungen im Sitzen nach mindestens 10 Minuten Ruhe bei Screening oder Randomisierung.
27. Basaler Calcitoninspiegel > 50 ng/L beim Screening oder medulläres Schilddrüsenkarzinom in der Anamnese/Familienanamnese oder multiples endokrines Neoplasie-Syndrom Typ 2 (MEN 2).
28. Hämoglobinopathie, hämolytische Anämie oder chronische Anämie (Hämoglobinkonzentration < 11,5 g/dl [115 g/l] bei männlichen Probanden oder < 10,5 g/dl [105 g/l] bei weiblichen Probanden) beim Screening oder jeder andere bekannte Zustand die Interpretation von HbA1c-Messungen beeinträchtigen
29. Alle positiven Ergebnisse für eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
30. Jeder Mitarbeiter von AstraZeneca, MedImmune, Auftragsforschungsinstitut (CRO) oder Studienzentrum oder nahe Verwandte eines der oben genannten Mitarbeiter.
31. Schwangere oder stillende Frauen.