Исследование по оценке безопасности и фармакодинамической эффективности 0382 у пациентов с ожирением и НАЖБП/НАСГ.

Критерии включения:

1. Предоставление информированного согласия (за исключением согласия на будущие генетические и негенетические исследования) перед выполнением любых процедур, связанных с исследованием, включая скрининговые оценки.
2. Субъекты в возрасте ≥ 18 лет на момент согласия.
3. Индекс массы тела ≥ 30 кг/м2 при скрининге.
4. HbA1c ≤ 9,5% (включительно) при скрининге, если присутствует СД2, под контролем диеты и/или стабильной дозы метформина, ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT-2), производных сульфонилмочевины или акарбозы (т.е. за 3 месяца до скрининга).
5. Окончательная НАЖБП/НАСГ с показателем активности НАСГ (NAS) ≥ 4 с ≥ 1 в каждом компоненте (т.е. стеатоз, лобулярное воспаление и вздутие живота), диагностированные при биопсии печени в течение 6 месяцев после скрининга на стадии фиброза печени F1, F2 или F3. Количество субъектов с F1 будет ограничено 25% в исследовании.
6. Признаки стеатоза печени или жира в печени (≥ 10%) по данным МРТ.

7. Женщины детородного возраста:

   1. Те, кто ведет активную половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны использовать по крайней мере один высокоэффективный метод контрацепции с момента скрининга и должны согласиться продолжать использовать такие меры предосторожности до конца исследования. Настоятельно рекомендуется, чтобы мужчина-партнер женщины также использовал мужской презерватив и спермицид в течение всего этого периода. Прекращение контрацепции после этого момента следует обсудить с ответственным врачом. Периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контрацепции.
   2. Должен быть отрицательный тест мочи на беременность в течение 72 часов до первой дозы исследуемого продукта; и не кормить грудью.

Критерий исключения:

1. История или любое существующее состояние, которое, по мнению исследователя, могло бы помешать оценке исследуемого продукта, подвергнуть субъекта риску, повлиять на способность субъекта участвовать или повлиять на интерпретацию результатов исследования.
2. Заболевания печени другой этиологии (например, алкогольный стеатогепатит, лекарственный, вирусный или аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, гемохроматоз, дефицит альфа-1-антитрипсина, болезнь Вильсона), включая положительные результаты на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или тесты на антитела к гепатиту С (анти-ВГС).
3. История цирроза и/или декомпенсации печени, включая асцит, печеночную энцефалопатию или кровотечение из варикозно расширенных вен.
4. Предшествующая или планируемая трансплантация печени.
5. Потребление алкоголя > 21 единицы алкоголя в неделю для мужчин и > 14 единиц в неделю для женщин в среднем в течение двухлетнего периода до исходной биопсии.
6. Доказательства алкогольной зависимости по оценке с помощью опросника для выявления расстройств, связанных с употреблением алкоголя (AUDIT) при скрининге
7. Наличие в анамнезе сахарного диабета 1 типа (СД1), диабетического кетоацидоза в анамнезе или текущего использования терапии на основе инсулина.
8. Клинически значимое воспалительное заболевание кишечника или другое тяжелое заболевание или хирургическое вмешательство на верхних отделах желудочно-кишечного тракта (включая бариатрическую хирургию), которые могут повлиять на опорожнение желудка или могут повлиять на интерпретацию данных по безопасности и переносимости
9. Пациенты с диабетом, диагностированным врачом, с клинически значимым гастропарезом (по оценке исследователя) или пациенты, получавшие лечение по поводу гастропареза в течение 6 месяцев до скрининга
10. История потери веса > 5 кг за последние 6 месяцев до скрининга или недавнее (в течение 3 месяцев скрининга) использование препаратов, одобренных для снижения веса (например, орлистат, бупропион/налтрексон, фентермин-топирамат, фентермин, лоркасерин), как а также те препараты, которые используются не по прямому назначению.
11. Клинически значимое сердечно-сосудистое или цереброваскулярное заболевание в течение последних 3 месяцев, включая, помимо прочего, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром или инсульт, или субъекты, перенесшие чрескожное коронарное вмешательство или аортокоронарное шунтирование в течение последних 6 месяцев или которым предстоит пройти эти процедуры во время скрининга.
12. Тяжелая застойная сердечная недостаточность (класс IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).
13. Опухолевые заболевания в анамнезе в течение 5 лет до скрининга, за исключением адекватно пролеченного базально-клеточного, плоскоклеточного рака кожи или рака шейки матки in situ.
14. Зависимость от психоактивных веществ в анамнезе или положительный результат скрининга на наркотики, которые могут повлиять на безопасность субъекта или соблюдение процедур исследования, на усмотрение исследователя.
15. История психоза или биполярного расстройства. Большое депрессивное расстройство в анамнезе в течение последнего года, когда субъект был клинически нестабилен, или любые попытки самоубийства в анамнезе или суицидальные мысли в анамнезе в течение последнего года.
16. Недавнее (в течение 3 месяцев после исходной биопсии) применение терапии, связанной с развитием НАЖБП (например, системные кортикостероиды, метотрексат, тамоксифен, амиодарон или длительное применение тетрациклинов).
17. Недавнее (в течение 3 месяцев после исходной биопсии) применение обетихолевой кислоты или другой исследуемой терапии НАСГ.
18. Высокие дозы витамина Е (> 400 МЕ), за исключением случаев стабильной дозы в течение по крайней мере 1 года до исходной биопсии и не начатых после взятия биопсии.
19. Недавнее (в течение 3 месяцев после исходной биопсии) использование агонистов рецепторов GLP-1 или агонистов рецепторов GLP-1, содержащих терапию.
20. Любой субъект, который получил другой исследуемый продукт в рамках клинического исследования в течение последних 30 дней или 5 периодов полувыведения терапии (в зависимости от того, что дольше) на момент скрининга. Любое предварительное воздействие MEDI0382 не допускается.
21. Одновременное участие в другом интервенционном исследовании любого рода или повторная рандомизация в этом исследовании.
22. Тяжелая аллергия/гиперчувствительность к любому из предложенных в исследовании препаратов или вспомогательных веществ.
23. Противопоказания к МРТ: например, лица с кардиостимуляторами, металлическими сердечными клапанами, магнитными материалами, такими как хирургические зажимы, имплантированные электронные инфузионные насосы или другие условия, исключающие близость к сильному магнитному полю; субъекты с крайней клаустрофобией в анамнезе или субъекты не могут поместиться в полость МР-томографа.
24. История острого панкреатита или текущего хронического панкреатита. Субъекты с концентрацией триглицеридов в сыворотке выше 1000 мг/дл (11 ммоль/л) при скрининге, так как это может спровоцировать острый панкреатит.

25. Аномальные лабораторные значения, включая любое из следующего:

    1. АСТ или АЛТ > 5 × ВГН.
    2. Нарушение функции почек определяется как расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≤ 30 мл/мин/1,73. м2 при скрининге (оценено в соответствии с коллаборацией по эпидемиологии хронических заболеваний почек [CKD-EPI]).
    3. Альбумин < 35 г/л.
    4. Международное нормализованное отношение (МНО) > 1,3.
    5. Общий билирубин (ТБЛ) > 25 мкмоль/л при отсутствии известной болезни Жильбера.
    6. Тромбоциты < 140-150 000/мм3
    7. Любые другие клинически значимые отклонения в результатах клинической химии, гематологии или анализа мочи по оценке исследователя.
26. Тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление (САД) ≥ 180 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление (ДАД) ≥ 110 мм рт. ст. в среднем по 2 измерениям в положении сидя после пребывания в покое не менее 10 минут при скрининге или рандомизации.
27. Базальный уровень кальцитонина > 50 нг/л при скрининге или наличие в анамнезе/семейном анамнезе медуллярной карциномы щитовидной железы или синдрома множественной эндокринной неоплазии 2 типа (МЭН 2).
28. Гемоглобинопатия, гемолитическая анемия или хроническая анемия (концентрация гемоглобина <11,5 г/дл [115 г/л] для мужчин или <10,5 г/дл [105 г/л] для женщин) при скрининге или любое другое состояние, известное мешать интерпретации измерений HbA1c
29. Любые положительные результаты на инфекцию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
30. Любой сотрудник AstraZeneca, MedImmune, контрактной исследовательской организации (CRO) или исследовательского центра, а также близкие родственники любого из вышеупомянутых сотрудников.
31. Женщины, которые беременны или кормят грудью.