Cabozantinib en néoadjuvant dans le traitement des patients atteints d'un cancer du rein localement avancé

Critère d'intégration:

• Patients présentant une masse rénale compatible avec un stade clinique ≥ T3Nx ou TanyN+ ou jugés non résécables par le chirurgien.
• Carcinome rénal à cellules claires sur biopsie pré-thérapeutique de la tumeur primaire.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.

• Les patients doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, basée sur la satisfaction de tous les critères de laboratoire suivants dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1500/mm³ (≥ 1,5 GI/L) sans soutien du facteur de stimulation des colonies de granulocytes.
  • Nombre de globules blancs ≥ 2500/mm³ (≥ 2,5 GI/L).
  • Plaquettes ≥ 100 000/mm³ (≥ 100 GI/L) sans transfusion.
  • Hémoglobine ≥ 9 g/dL.
  • Alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 3 x limite supérieure de la normale (LSN). ALP ≤ 5 x LSN avec métastases osseuses documentées.
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert ≤ 3 x LSN).
  • Albumine sérique ≥ 2,8 g/dl.

  • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine calculée ≥ 40 mL/min (≥ 0,67 mL/sec) à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault :

    • Hommes : (140 - âge) x poids (kg)/(créatinine sérique [mg/dL] × 72)
    • Femmes : [(140 - âge) x poids (kg)/(créatinine sérique [mg/dL] × 72)] × 0,85
  • Rapport protéines/créatinine urinaires (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol).
• Aucune hormonothérapie, chimiothérapie, immunothérapie ou toute autre thérapie systémique pour une tumeur maligne, au cours des 5 années précédant l'inscription à l'étude en cours.
• Les sujets fertiles sexuellement actifs et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception médicalement acceptées (p. traitement de l'étude.
• Les sujets féminins en âge de procréer ne doivent pas être enceintes au moment du dépistage. Les femmes en âge de procréer sont définies comme des femmes préménopausées capables de devenir enceintes (c'est-à-dire des femmes qui ont eu des signes de menstruation au cours des 12 derniers mois, à l'exception de celles qui ont déjà subi une hystérectomie). Cependant, les femmes qui ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus sont toujours considérées comme en âge de procréer si l'aménorrhée est peut-être due à une chimiothérapie antérieure, à des anti-œstrogènes, à un faible poids corporel, à une suppression ovarienne ou à d'autres raisons.
• Capable de comprendre et de respecter les exigences du protocole et doit avoir signé le document de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Preuve de la maladie métastatique sur l'imagerie pré-traitement.
• Le sujet a reçu tout type de thérapie anticancéreuse systémique cytotoxique, biologique ou autre pour le cancer du rein.
• Le sujet a reçu tout autre type d'agent expérimental dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Métastases cérébrales connues ou épidurale crânienne.

• Anticoagulation concomitante avec des anticoagulants oraux (p. ex., warfarine, inhibiteurs directs de la thrombine et du facteur Xa) ou des inhibiteurs plaquettaires (p. ex., clopidogrel). Les anticoagulants autorisés sont les suivants :

  • L'aspirine à faible dose pour la cardioprotection (selon les directives locales applicables) est autorisée.
  • Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) à faible dose sont autorisées.
  • L'anticoagulation avec des doses thérapeutiques d'HBPM est autorisée chez les sujets sans métastases cérébrales connues qui reçoivent une dose stable d'HBPM pendant au moins 6 semaines avant la première dose du traitement à l'étude, et qui n'ont eu aucune complication hémorragique cliniquement significative du régime d'anticoagulation ou de la tumeur .
• Le sujet a un test de temps de prothrombine (PT)/rapport normalisé international (INR) ou de temps de thromboplastine partielle (PTT) ≥ 1,3 × la LSN de laboratoire dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.

• Le sujet a une maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

  • Troubles cardiovasculaires :

    • Insuffisance cardiaque congestive Classe 3 ou 4 de la New York Heart Association, angine de poitrine instable, arythmies cardiaques graves.
    • Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle (TA) soutenue > 150 mm Hg systolique ou > 100 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal.
    • Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire [AIT]), infarctus du myocarde (IM) ou autre événement ischémique ou événement thromboembolique (par exemple, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) dans les 6 mois précédant la première dose.

  • Troubles gastro-intestinaux (GI), y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistules :

    • Le sujet présente des signes de tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal, d'ulcère peptique actif, de maladie intestinale inflammatoire active (p. ou une obstruction de la sortie gastrique.
    • Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la première dose. Remarque : La guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la première dose.
  • Hématémèse cliniquement significative, ou hémoptysie de > 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, ou autre antécédent de saignement important (par exemple, hémorragie pulmonaire) dans les 12 semaines précédant la première dose.
  • Lésion(s) pulmonaire(s) cavitaire(s) ou manifestation connue de maladie endotrachéale ou endobronchique.

  • Autres troubles cliniquement significatifs qui empêcheraient une participation sûre à l'étude.

    • Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas.
    • Hypothyroïdie non compensée/symptomatique.
    • Insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C).
• Chirurgie majeure (par exemple, chirurgie gastro-intestinale, ablation ou biopsie de métastases cérébrales) dans les 8 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. La cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure doit avoir eu lieu 1 mois avant la première dose et lors d'une intervention chirurgicale mineure (p. ex., excision simple, extraction dentaire) au moins 10 jours avant la première dose. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une intervention chirurgicale antérieure ne sont pas éligibles.
• Prolongation de l'intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la méthode de Fridericia (QTcF) définie comme > 500 msec par électrocardiogramme (ECG) dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Remarque : Si un seul ECG montre un QTcF avec une valeur absolue > 500 ms, deux ECG supplémentaires à des intervalles d'environ 3 min doivent être effectués dans les 30 min après l'ECG initial, et la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour QTcF sera utilisée pour déterminer l'éligibilité.
• Femelles gestantes ou allaitantes.
• Incapacité à avaler des comprimés.
• Allergie ou hypersensibilité précédemment identifiée aux composants des formulations de traitement à l'étude.
• Diagnostic d'une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant la première dose du traitement à l'étude, à l'exception des cancers cutanés superficiels ou des tumeurs localisées de bas grade considérées comme guéries et non traitées par un traitement systémique. Les patients atteints d'un cancer de la prostate Gleason 6 (3+3) avec un traitement antérieur ou sous surveillance active peuvent également être autorisés sur le protocole.