Neoadjuvant Cabozantinib vid behandling av patienter med lokalt avancerad njurcancer

Inklusionskriterier:

• Patienter med njurmassa som överensstämmer med ett kliniskt stadium ≥ T3Nx eller TanyN+ eller bedöms som icke-opererbara av kirurgen.
• Njurcellscancer med klar cellkomponent vid förbehandlingsbiopsi av primärtumören.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 1.

• Patienterna måste ha adekvat organ- och märgfunktion, baserat på uppfyllande av alla följande laboratoriekriterier inom 14 dagar före första dos av studiebehandling:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500/mm³ (≥ 1,5 GI/L) utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor.
  • Antal vita blodkroppar ≥ 2500/mm³ (≥ 2,5 GI/L).
  • Trombocyter ≥ 100 000/mm³ (≥ 100 GI/L) utan transfusion.
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL.
  • Alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST) och alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 3 x övre normalgräns (ULN). ALP ≤ 5 x ULN med dokumenterade benmetastaser.
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (för patienter med Gilberts sjukdom ≤ 3 x ULN).
  • Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl.

  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller beräknat kreatininclearance ≥ 40 mL/min (≥ 0,67 mL/sek) med Cockcroft-Gaults ekvation:

    • Hanar: (140 - ålder) x vikt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72)
    • Kvinnor: [(140 - ålder) x vikt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72)] × 0,85
  • Urinprotein/kreatininförhållande (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol).
• Ingen hormonell terapi, kemoterapi, immunterapi eller någon annan systemisk terapi för en malignitet under de 5 åren före den aktuella studieregistreringen.
• Sexuellt aktiva fertila försökspersoner och deras partner måste gå med på att använda medicinskt accepterade preventivmetoder (t.ex. barriärmetoder, inklusive manlig kondom, kvinnlig kondom eller diafragma med spermiedödande gel) under studiens gång och i 4 månader efter den sista dosen av studiebehandling.
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder får inte vara gravida vid screening. Kvinnor i fertil ålder definieras som premenopausala kvinnor som kan bli gravida (dvs kvinnor som har haft några tecken på menstruation under de senaste 12 månaderna, med undantag för de som tidigare har genomgått hysterektomi). Kvinnor som har varit amenorré i 12 eller fler månader anses dock fortfarande vara i fertil ålder om amenorrén möjligen beror på tidigare kemoterapi, antiöstrogener, låg kroppsvikt, äggstockssuppression eller andra orsaker.
• Kan förstå och följa protokollkraven och måste ha undertecknat dokumentet för informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Bevis på metastaserande sjukdom på avbildning före behandling.
• Försökspersonen har fått någon typ av cytotoxisk, biologisk eller annan systemisk anticancerterapi för njurcancer.
• Försökspersonen har fått någon annan typ av prövningsmedel inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
• Kända hjärnmetastaser eller kranial epidural sjukdom.

• Samtidig antikoagulering med orala antikoagulantia (t.ex. warfarin, direkt trombin och faktor Xa-hämmare) eller trombocythämmare (t.ex. klopidogrel). Tillåtna antikoagulantia är följande:

  • Lågdos aspirin för hjärtskydd (enligt lokala tillämpliga riktlinjer) är tillåtet.
  • Lågdos hepariner med låg molekylvikt (LMWH) är tillåtna.
  • Antikoagulation med terapeutiska doser av LMWH är tillåtet hos försökspersoner utan kända hjärnmetastaser som är på en stabil dos av LMWH i minst 6 veckor före första dosen av studiebehandlingen och som inte har haft några kliniskt signifikanta blödningskomplikationer från antikoaguleringsregimen eller tumören .
• Försökspersonen har test för protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR) eller partiell tromboplastintid (PTT) ≥ 1,3 × laboratoriets ULN inom 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.

• Försökspersonen har okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen inträffad sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

  • Kardiovaskulära störningar:

    • Kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association klass 3 eller 4, instabil angina pectoris, allvarliga hjärtarytmier.
    • Okontrollerad hypertoni definieras som ihållande blodtryck (BP) > 150 mm Hg systoliskt eller > 100 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling.
    • Stroke (inklusive övergående ischemisk attack [TIA]), hjärtinfarkt (MI), eller annan ischemisk händelse, eller tromboembolisk händelse (t.ex. djup ventrombos, lungemboli) inom 6 månader före första dosen.

  • Gastrointestinala (GI) störningar inklusive de som är associerade med hög risk för perforering eller fistelbildning:

    • Försökspersonen har bevis för tumör som invaderar mag-tarmkanalen, aktiv magsårsjukdom, aktiv inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom), divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, akut pankreatit, akut obstruktion av pankreasgången eller vanlig gallgång, eller obstruktion i magsäcken.
    • Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal abscess inom 6 månader före första dosen. Obs: Fullständig läkning av en intraabdominal abscess måste bekräftas före första dosen.
  • Kliniskt signifikant hematemes, eller hemoptys av > 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod, eller annan historia av betydande blödning (t.ex. lungblödning) inom 12 veckor före första dosen.
  • Kaviterande lungskador eller känd manifestation av endotrakeal eller endobronkial sjukdom.

  • Andra kliniskt signifikanta störningar som skulle utesluta säkert studiedeltagande.

    • Allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur.
    • Okompenserad/symptomatisk hypotyreos.
    • Måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B eller C).
• Större operation (t.ex. GI-operation, avlägsnande eller biopsi av hjärnmetastaser) inom 8 veckor före första dosen av studiebehandlingen. Fullständig sårläkning från större operation måste ha skett 1 månad före första dosen och från mindre operation (t.ex. enkel excision, tandutdragning) minst 10 dagar före första dosen. Försökspersoner med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte berättigade.
• Förlängning av QT korrigerad för HR med Fridericias metod (QTcF) intervall definierat som > 500 msek per elektrokardiogram (EKG) inom 28 dagar före första dosen av studiebehandlingen. Obs: Om ett enstaka EKG visar en QTcF med ett absolut värde > 500 ms, måste ytterligare två EKG:n med cirka 3 minuters intervall utföras inom 30 minuter efter det initiala EKG:et, och medelvärdet av dessa tre på varandra följande resultat för QTcF kommer att användas för att fastställa behörighet.
• Dräktiga eller ammande honor.
• Oförmåga att svälja tabletter.
• Tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot komponenter i studiebehandlingsformuleringarna.
• Diagnos av annan malignitet inom 2 år före första dos av studiebehandlingen, förutom för ytlig hudcancer, eller lokaliserade, låggradiga tumörer som anses botade och inte behandlade med systemisk terapi. Patienter med Gleason 6 (3+3) prostatacancer med tidigare behandling eller på aktiv övervakning kan också tillåtas enligt protokoll.