Неоадъювантный кабозантиниб в лечении пациентов с местнораспространенным раком почки

Критерии включения:

• Пациенты с опухолью почки, соответствующей клинической стадии ≥ T3Nx или TanyN+, или признанной хирургом нерезектабельной.
• Почечно-клеточный рак со светлоклеточным компонентом при биопсии первичной опухоли до лечения.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 1.

• Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга на основании соответствия всем следующим лабораторным критериям в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1500/мм³ (≥ 1,5 ГИ/л) без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.
  • Количество лейкоцитов ≥ 2500/мм³ (≥ 2,5 GI/л).
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мм³ (≥ 100 GI/л) без переливания крови.
  • Гемоглобин ≥ 9 г/дл.
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 3 x верхняя граница нормы (ВГН). ALP ≤ 5 x ULN с документально подтвержденными метастазами в костях.
  • Общий билирубин ≤ 1,5 х ВГН (для пациентов с болезнью Жильбера ≤ 3 х ВГН).
  • Сывороточный альбумин ≥ 2,8 г/дл.

  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или расчетный клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин (≥ 0,67 мл/сек) по уравнению Кокрофта-Голта:

    • Мужчины: (140 – возраст) x вес (кг)/(креатинин сыворотки [мг/дл] ​​× 72)
    • Женщины: [(140 - возраст) x вес (кг)/(креатинин сыворотки [мг/дл] ​​× 72)] × 0,85
  • Соотношение белок/креатинин мочи (UPCR) ≤ 1 мг/мг (≤ 113,2 мг/ммоль).
• Отсутствие гормональной терапии, химиотерапии, иммунотерапии или любой другой системной терапии злокачественных новообразований в течение 5 лет до текущего включения в исследование.
• Сексуально активные фертильные субъекты и их партнеры должны дать согласие на использование приемлемых с медицинской точки зрения методов контрацепции (например, барьерных методов, включая мужской презерватив, женский презерватив или диафрагму со спермицидным гелем) в ходе исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы препарата. изучение лечения.
• Субъекты женского пола детородного возраста не должны быть беременны на момент скрининга. Женщины детородного возраста определяются как женщины в пременопаузе, способные забеременеть (т. е. женщины, у которых были какие-либо признаки менструации в течение последних 12 месяцев, за исключением тех, у кого ранее была гистерэктомия). Тем не менее, женщины с аменореей в течение 12 и более месяцев по-прежнему считаются способными к деторождению, если аменорея, возможно, вызвана предшествующей химиотерапией, приемом антиэстрогенов, низкой массой тела, угнетением функции яичников или другими причинами.
• Способен понимать и соблюдать требования протокола и должен подписать документ об информированном согласии.

Критерий исключения:

• Доказательства метастатического заболевания на изображениях до лечения.
• Субъект получал любой тип цитотоксической, биологической или другой системной противоопухолевой терапии рака почки.
• Субъект получил любой другой тип исследуемого агента в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Известные метастазы в головной мозг или краниальное эпидуральное заболевание.

• Сопутствующая антикоагулянтная терапия пероральными антикоагулянтами (например, варфарином, прямыми ингибиторами тромбина и фактора Ха) или ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрелем). Разрешенными антикоагулянтами являются:

  • Разрешены низкие дозы аспирина для кардиозащиты (в соответствии с применимыми местными рекомендациями).
  • Разрешены низкие дозы низкомолекулярных гепаринов (НМГ).
  • Антикоагулянтная терапия НМГ в терапевтических дозах разрешена у субъектов без известных метастазов в головной мозг, получающих стабильную дозу НМГ в течение как минимум 6 недель до первой дозы исследуемого препарата, и у которых не было клинически значимых геморрагических осложнений, связанных с режимом антикоагулянтной терапии или опухолью. .
• У субъекта протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО) или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≥ 1,3 × лабораторная ВГН в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.

• Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

  • Сердечно-сосудистые расстройства:

    • Застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия, серьезные сердечные аритмии.
    • Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как устойчивое артериальное давление (АД) > 150 мм рт. ст. систолическое или > 100 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение.
    • Инсульт (в том числе транзиторная ишемическая атака [ТИА]), инфаркт миокарда (ИМ) или другое ишемическое событие или тромбоэмболическое событие (например, тромбоз глубоких вен, легочная эмболия) в течение 6 месяцев до первой дозы.

  • Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе связанные с высоким риском перфорации или образования свищей:

    • У субъекта есть признаки прорастания опухоли в желудочно-кишечный тракт, активная пептическая язва, активное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит, острая обструкция протока поджелудочной железы или общего желчного протока, или выходной желудочной обструкции.
    • Брюшной свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы. Примечание: Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено перед первой дозой.
  • Клинически значимая кровавая рвота или кровохарканье > 0,5 чайной ложки (2,5 мл) эритроцитов или другое значительное кровотечение в анамнезе (например, легочное кровотечение) в течение 12 недель до первой дозы.
  • Кавитационное поражение легких или известные проявления эндотрахеального или эндобронхиального заболевания.

  • Другие клинически значимые расстройства, препятствующие безопасному участию в исследовании.

    • Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости.
    • Некомпенсированный/симптоматический гипотиреоз.
    • Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (классы B или C по шкале Чайлд-Пью).
• Обширное хирургическое вмешательство (например, операция на желудочно-кишечном тракте, удаление или биопсия метастазов в головной мозг) в течение 8 недель до первой дозы исследуемого препарата. Полное заживление ран после серьезной операции должно произойти за 1 месяц до первой дозы, а после небольшой операции (например, простое иссечение, удаление зуба) — не менее чем за 10 дней до первой дозы. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей операции не подходят.
• Удлинение интервала QT с поправкой на ЧСС с использованием интервала метода Фридериции (QTcF), определяемого как > 500 мс на электрокардиограмму (ЭКГ) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Если на одной ЭКГ показан QTcF с абсолютным значением > 500 мс, две дополнительные ЭКГ с интервалами примерно в 3 минуты должны быть выполнены в течение 30 минут после первоначальной ЭКГ, и будет использоваться среднее значение этих трех последовательных результатов для QTcF. для определения приемлемости.
• Беременные или кормящие самки.
• Невозможность проглотить таблетки.
• Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам исследуемых лекарственных форм.
• Диагноз другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до первой дозы исследуемого лечения, за исключением поверхностного рака кожи или локализованных опухолей низкой степени злокачественности, считающихся вылеченными и не получающих системной терапии. Пациенты с раком предстательной железы 6 баллов по шкале Глисона (3+3), ранее получавшие лечение или находящиеся под активным наблюдением, также могут быть включены в протокол.