Neoadjuvantes Cabozantinib bei der Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem Nierenkrebs

Einschlusskriterien:

• Patienten mit Nierenraumforderung im klinischen Stadium ≥ T3Nx oder TanyN+ oder vom Chirurgen als nicht resezierbar eingestuft.
• Nierenzellkarzinom mit klarzelliger Komponente bei einer Biopsie des Primärtumors vor der Behandlung.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.

• Die Patienten müssen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine angemessene Organ- und Markfunktion haben, basierend auf der Erfüllung aller der folgenden Laborkriterien:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/mm³ (≥ 1,5 GI/L) ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor.
  • Leukozytenzahl ≥ 2500/mm³ (≥ 2,5 GI/L).
  • Thrombozyten ≥ 100.000/mm³ (≥ 100 GI/L) ohne Transfusion.
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl.
  • Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN). ALP ≤ 5 x ULN mit dokumentierten Knochenmetastasen.
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (für Personen mit Gilbert-Krankheit ≤ 3 x ULN).
  • Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl.

  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min (≥ 0,67 ml/s) unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung:

    • Männer: (140 - Alter) x Gewicht (kg)/(Serumkreatinin [mg/dL] x 72)
    • Frauen: [(140 – Alter) x Gewicht (kg)/(Serumkreatinin [mg/dl] x 72)] x 0,85
  • Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol).
• Keine Hormontherapie, Chemotherapie, Immuntherapie oder andere systemische Therapie für eine bösartige Erkrankung in den 5 Jahren vor der aktuellen Studieneinschreibung.
• Sexuell aktive fruchtbare Probanden und ihre Partner müssen zustimmen, medizinisch anerkannte Methoden der Empfängnisverhütung (z. B. Barrieremethoden, einschließlich Männerkondom, Frauenkondom oder Diaphragma mit spermizidem Gel) während des Studienverlaufs und für 4 Monate nach der letzten Dosis von zu verwenden Studienbehandlung.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen beim Screening nicht schwanger sein. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als prämenopausale Frauen, die schwanger werden können (dh Frauen, die in den letzten 12 Monaten Anzeichen von Menstruation hatten, mit Ausnahme von Frauen, die zuvor eine Hysterektomie hatten). Frauen, die seit 12 oder mehr Monaten amenorrhoisch sind, gelten jedoch immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf eine vorherige Chemotherapie, Antiöstrogene, ein niedriges Körpergewicht, eine Unterdrückung der Eierstöcke oder andere Gründe zurückzuführen ist.
• In der Lage, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten, und muss das Einverständniserklärungsdokument unterzeichnet haben.

Ausschlusskriterien:

• Nachweis einer metastasierten Erkrankung in der Bildgebung vor der Behandlung.
• Das Subjekt hat irgendeine Art von zytotoxischer, biologischer oder anderer systemischer Antikrebstherapie für Nierenkrebs erhalten.
• Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine andere Art von Prüfsubstanz erhalten.
• Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung.

• Begleitende Antikoagulation mit oralen Antikoagulanzien (z. B. Warfarin, direkte Thrombin- und Faktor-Xa-Inhibitoren) oder Thrombozyteninhibitoren (z. B. Clopidogrel). Erlaubte Antikoagulanzien sind:

  • Niedrig dosiertes Aspirin zur Kardioprotektion (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien) ist erlaubt.
  • Niedrig dosierte niedermolekulare Heparine (LMWH) sind erlaubt.
  • Eine Antikoagulation mit therapeutischen Dosen von LMWH ist bei Patienten ohne bekannte Hirnmetastasen erlaubt, die mindestens 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile LMWH-Dosis erhalten haben und die keine klinisch signifikanten hämorrhagischen Komplikationen aufgrund des Antikoagulationsschemas oder des Tumors hatten .
• Der Proband hat innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Prothrombinzeit (PT)/international normalisierte Ratio (INR) oder einen partiellen Thromboplastinzeit (PTT)-Test ≥ 1,3 × der ULN des Labors.

• Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

    • Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse 3 oder 4, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen.
    • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 150 mm Hg systolisch oder > 100 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung.
    • Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt (MI) oder andere ischämische Ereignisse oder thromboembolische Ereignisse (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.

  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko für eine Perforation oder Fistelbildung verbunden sind:

    • Das Subjekt hat Hinweise auf einen Tumor, der in den Gastrointestinaltrakt eindringt, aktive Magengeschwüre, aktive entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Appendizitis, akute Pankreatitis, akute Obstruktion des Pankreasgangs oder Hauptgallengangs, oder Magenausgangsobstruktion.
    • Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis. Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominalen Abszesses muss vor der ersten Dosis bestätigt werden.
  • Klinisch signifikantes Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere signifikante Blutungen in der Vorgeschichte (z. B. Lungenblutung) innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis.
  • Kavitierende Lungenläsion(en) oder bekannte Manifestation einer endotrachealen oder endobronchialen Erkrankung.

  • Andere klinisch signifikante Störungen, die eine sichere Studienteilnahme ausschließen würden.

    • Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch.
    • Unkompensierte/symptomatische Hypothyreose.
    • Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C).
• Größere Operation (z. B. Magen-Darm-Operation, Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die vollständige Wundheilung nach einem größeren chirurgischen Eingriff muss 1 Monat vor der ersten Dosis und nach einem kleineren chirurgischen Eingriff (z. B. einfache Exzision, Zahnextraktion) mindestens 10 Tage vor der ersten Dosis stattgefunden haben. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Verlängerung des HF-korrigierten QT-Intervalls nach der Fridericia-Methode (QTcF), definiert als > 500 ms pro Elektrokardiogramm (EKG) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Hinweis: Wenn ein einzelnes EKG ein QTcF mit einem absoluten Wert > 500 ms zeigt, müssen innerhalb von 30 min nach dem ersten EKG zwei weitere EKGs in Abständen von etwa 3 min durchgeführt werden, und der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF wird verwendet Eignung zu bestimmen.
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken.
• Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierungen.
• Diagnose einer anderen Malignität innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, mit Ausnahme von oberflächlichem Hautkrebs oder lokalisierten, niedriggradigen Tumoren, die als geheilt gelten und nicht mit einer systemischen Therapie behandelt werden. Patienten mit Gleason 6 (3+3) Prostatakrebs mit vorheriger Behandlung oder unter aktiver Überwachung können ebenfalls im Protokoll zugelassen werden.