Neoadjuvant Cabozantinib i behandling av pasienter med lokalt avansert nyrekreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter med nyremasse forenlig med et klinisk stadium ≥ T3Nx eller TanyN+ eller ansett som ikke-opererbare av kirurgen.
• Nyrecellekarsinom med klar cellekomponent på biopsi av primærtumor før behandling.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 1.

• Pasienter må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon, basert på oppfyllelse av alle følgende laboratoriekriterier innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/mm³ (≥ 1,5 GI/L) uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor.
  • Antall hvite blodlegemer ≥ 2500/mm³ (≥ 2,5 GI/L).
  • Blodplater ≥ 100 000/mm³ (≥ 100 GI/L) uten transfusjon.
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL.
  • Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3 x øvre normalgrense (ULN). ALP ≤ 5 x ULN med dokumenterte benmetastaser.
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (for personer med Gilberts sykdom ≤ 3 x ULN).
  • Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl.

  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 40 mL/min (≥ 0,67 mL/sek) ved å bruke Cockcroft-Gault-ligningen:

    • Menn: (140 - alder) x vekt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72)
    • Kvinner: [(140 - alder) x vekt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72)] × 0,85
  • Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol).
• Ingen hormonbehandling, kjemoterapi, immunterapi eller annen systemisk terapi for en malignitet, i de 5 årene før gjeldende studieregistrering.
• Seksuelt aktive fertile forsøkspersoner og deres partnere må samtykke i å bruke medisinsk aksepterte prevensjonsmetoder (f.eks. barrieremetoder, inkludert kondom for menn, kvinnelig kondom eller membran med sæddrepende gel) i løpet av studien og i 4 måneder etter siste dose av studiebehandling.
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ikke være gravide ved screening. Kvinner i fertil alder er definert som premenopausale kvinner som er i stand til å bli gravide (dvs. kvinner som har hatt tegn på menstruasjon de siste 12 månedene, med unntak av de som har hatt tidligere hysterektomi). Imidlertid anses kvinner som har vært amenoréiske i 12 eller flere måneder fortsatt å være i fertil alder dersom amenoréen muligens skyldes tidligere kjemoterapi, antiøstrogener, lav kroppsvekt, ovariesuppresjon eller andre årsaker.
• Er i stand til å forstå og overholde protokollkravene og må ha signert det informerte samtykkedokumentet.

Ekskluderingskriterier:

• Bevis på metastatisk sykdom på bildebehandling før behandling.
• Pasienten har mottatt en hvilken som helst type cellegift, biologisk eller annen systemisk kreftbehandling for nyrekreft.
• Pasienten har mottatt en hvilken som helst annen type undersøkelsesmiddel innen 28 dager før den første dosen av studiebehandlingen.
• Kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom.

• Samtidig antikoagulasjon med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte trombin og faktor Xa-hemmere) eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel). Tillatte antikoagulantia er følgende:

  • Lavdose aspirin for kardiobeskyttelse (i henhold til lokale gjeldende retningslinjer) er tillatt.
  • Lavdose hepariner med lav molekylvekt (LMWH) er tillatt.
  • Antikoagulering med terapeutiske doser av LMWH er tillatt hos forsøkspersoner uten kjente hjernemetastaser som er på en stabil dose av LMWH i minst 6 uker før første dose av studiebehandlingen, og som ikke har hatt noen klinisk signifikante hemoragiske komplikasjoner fra antikoagulasjonsregimet eller svulsten. .
• Personen har protrombintid (PT)/international normalized ratio (INR) eller partiell tromboplastintid (PTT) test ≥ 1,3 × laboratoriets ULN innen 14 dager før den første dosen av studiebehandlingen.

• Pasienten har ukontrollert, betydelig sammenfallende eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

  • Kardiovaskulære lidelser:

    • Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.
    • Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP) > 150 mm Hg systolisk eller > 100 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling.
    • Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk anfall [TIA]), hjerteinfarkt (MI) eller annen iskemisk hendelse, eller tromboembolisk hendelse (f.eks. dyp venøs trombose, lungeemboli) innen 6 måneder før første dose.

  • Gastrointestinale (GI) lidelser inkludert de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse:

    • Personen har bevis på svulst som invaderer mage-tarmkanalen, aktiv magesårsykdom, aktiv inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt, akutt obstruksjon av bukspyttkjertelkanalen eller vanlig gallegang, eller obstruksjon av gastrisk utløp.
    • Abdominal fistel, GI-perforasjon, tarmobstruksjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før første dose. Merk: Fullstendig helbredelse av en intraabdominal abscess må bekreftes før første dose.
  • Klinisk signifikant hematemese, eller hemoptyse av > 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) innen 12 uker før første dose.
  • Kaviterende lungelesjon(er) eller kjent manifestasjon av endotrakeal eller endobronkial sykdom.

  • Andre klinisk signifikante lidelser som vil utelukke sikker studiedeltakelse.

    • Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd.
    • Ukompensert/symptomatisk hypotyreose.
    • Moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B eller C).
• Større kirurgi (f.eks. GI-operasjon, fjerning eller biopsi av hjernemetastase) innen 8 uker før første dose av studiebehandlingen. Fullstendig sårheling fra større operasjoner må ha skjedd 1 måned før første dose og fra mindre operasjon (f.eks. enkel eksisjon, tannekstraksjon) minst 10 dager før første dose. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert.
• Forlengelse av QT korrigert for HR med Fridericias metode (QTcF) intervall definert som > 500 msek per elektrokardiogram (EKG) innen 28 dager før første dose av studiebehandling. Merk: Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolutt verdi > 500 ms, må to ekstra EKG med intervaller på ca. 3 minutter utføres innen 30 minutter etter det første EKG, og gjennomsnittet av disse tre påfølgende resultatene for QTcF vil bli brukt for å avgjøre kvalifisering.
• Drektige eller ammende kvinner.
• Manglende evne til å svelge tabletter.
• Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor komponenter i studiebehandlingsformuleringene.
• Diagnostisering av en annen malignitet innen 2 år før første dose av studiebehandlingen, bortsett fra overfladiske hudkreft, eller lokaliserte, lavgradige svulster som anses helbredet og ikke behandlet med systemisk terapi. Pasienter med Gleason 6 (3+3) prostatakreft med tidligere behandling eller på aktiv overvåking kan også tillates på protokoll.