Neoadjuvantní Cabozantinib v léčbě pacientů s lokálně pokročilým karcinomem ledvin

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s ledvinovou hmotou v souladu s klinickým stadiem ≥ T3Nx nebo TanyN+ nebo považovaní chirurgem za neresekovatelné.
• Renální buněčný karcinom s jasnou buněčnou složkou na biopsii primárního nádoru před léčbou.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.

• Pacienti musí mít adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně na základě splnění všech následujících laboratorních kritérií během 14 dnů před první dávkou studijní léčby:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/mm³ (≥ 1,5 GI/L) bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů.
  • Počet bílých krvinek ≥ 2500/mm³ (≥ 2,5 GI/l).
  • Krevní destičky ≥ 100 000/mm³ (≥ 100 GI/l) bez transfuze.
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl.
  • Alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 3 x horní hranice normy (ULN). ALP ≤ 5 x ULN s dokumentovanými kostními metastázami.
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (pro subjekty s Gilbertovou chorobou ≤ 3 x ULN).
  • Sérový albumin ≥ 2,8 g/dl.

  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 40 ml/min (≥ 0,67 ml/s) pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice:

    • Muži: (140 – věk) x hmotnost (kg)/(sérový kreatinin [mg/dl] × 72)
    • Ženy: [(140 – věk) x hmotnost (kg)/(sérový kreatinin [mg/dl] × 72)] × 0,85
  • Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol).
• Žádná hormonální terapie, chemoterapie, imunoterapie nebo jakákoli jiná systémová léčba maligního onemocnění během 5 let před současným zařazením do studie.
• Sexuálně aktivní fertilní subjekty a jejich partneři musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných metod antikoncepce (např. bariérových metod, včetně mužského kondomu, ženského kondomu nebo bránice se spermicidním gelem) v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studijní léčbu.
• Ženy ve fertilním věku nesmí být při screeningu těhotné. Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako premenopauzální ženy schopné otěhotnět (tj. ženy, které měly v posledních 12 měsících známky menstruace, s výjimkou těch, které předtím prodělaly hysterektomii). Ženy, které trpí amenoreou 12 nebo více měsíců, jsou však stále považovány za ženy ve fertilním věku, pokud je amenorea pravděpodobně způsobena předchozí chemoterapií, antiestrogeny, nízkou tělesnou hmotností, ovariální supresí nebo jinými důvody.
• Schopný porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je a musí mít podepsaný dokument informovaného souhlasu.

Kritéria vyloučení:

• Důkaz metastatického onemocnění na zobrazovacích vyšetřeních před léčbou.
• Subjekt obdržel jakýkoli typ cytotoxické, biologické nebo jiné systémové protirakovinné terapie rakoviny ledvin.
• Subjekt dostal jakýkoli jiný typ zkoumané látky během 28 dnů před první dávkou studijní léčby.
• Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění.

• Současná antikoagulace s perorálními antikoagulancii (např. warfarin, přímý trombin a inhibitory faktoru Xa) nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrel). Povolené antikoagulancia jsou následující:

  • Nízká dávka aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) je povolena.
  • Nízkodávkové hepariny s nízkou molekulovou hmotností (LMWH) jsou povoleny.
  • Antikoagulace terapeutickými dávkami LMWH je povolena u subjektů bez známých mozkových metastáz, kteří jsou na stabilní dávce LMWH po dobu nejméně 6 týdnů před první dávkou studijní léčby a kteří neměli žádné klinicky významné hemoragické komplikace z antikoagulačního režimu nebo nádor .
• Subjekt má test protrombinového času (PT)/mezinárodního normalizovaného poměru (INR) nebo parciálního tromboplastinového času (PTT) ≥ 1,3 × laboratorní ULN během 14 dnů před první dávkou studijní léčby.

• Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění, včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

  • Kardiovaskulární poruchy:

    • Městnavé srdeční selhání New York Heart Association třídy 3 nebo 4, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie.
    • Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (BP) > 150 mm Hg systolický nebo > 100 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě.
    • Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu (MI) nebo jiná ischemická příhoda nebo tromboembolická příhoda (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie) během 6 měsíců před první dávkou.

  • Gastrointestinální (GI) poruchy včetně poruch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle:

    • Subjekt má známky nádoru pronikajícího do GI traktu, aktivní peptické vředové onemocnění, aktivní zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba), divertikulitidu, cholecystitidu, symptomatickou cholangitidu nebo apendicitidu, akutní pankreatitidu, akutní obstrukci pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu, nebo obstrukce vývodu žaludku.
    • Abdominální píštěl, perforace GI, obstrukce střeva nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před první dávkou. Poznámka: Úplné zhojení intraabdominálního abscesu musí být potvrzeno před první dávkou.
  • Klinicky významná hematemeza nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiné významné krvácení v anamnéze (např. plicní krvácení) během 12 týdnů před první dávkou.
  • Kavitující plicní léze nebo známé projevy endotracheálního nebo endobronchiálního onemocnění.

  • Jiné klinicky významné poruchy, které by vylučovaly bezpečnou účast ve studii.

    • Vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti.
    • Nekompenzovaná/symptomatická hypotyreóza.
    • Středně těžké až těžké poškození jater (Child-Pugh B nebo C).
• Velký chirurgický zákrok (např. operace GI, odstranění nebo biopsie mozkových metastáz) během 8 týdnů před první dávkou studijní léčby. Úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku musí proběhnout 1 měsíc před první dávkou a po menším chirurgickém zákroku (např. jednoduchá excize, extrakce zubu) alespoň 10 dní před první dávkou. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodné.
• Prodloužení QT korigovaného na HR pomocí Fridericiovy metody (QTcF) interval definovaný jako > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) během 28 dnů před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Pokud jediné EKG ukazuje QTcF s absolutní hodnotou > 500 ms, je nutné provést dvě další EKG v intervalech přibližně 3 minut do 30 minut po úvodním EKG a použije se průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTcF. k určení způsobilosti.
• Březí nebo kojící samice.
• Neschopnost polykat tablety.
• Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky studijních léčebných přípravků.
• Diagnóza jiné malignity během 2 let před první dávkou studijní léčby, s výjimkou povrchových kožních karcinomů nebo lokalizovaných nádorů nízkého stupně považovaných za vyléčené a neléčené systémovou terapií. Protokol může být také povolen pacientům s rakovinou prostaty Gleason 6 (3+3) s předchozí léčbou nebo aktivním sledováním.