Neoadiuwantowy kabozantynib w leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem nerki

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z masą nerki odpowiadającą stadium klinicznemu ≥ T3Nx lub TanyN+ lub uznani przez chirurga za nieoperacyjnych.
• Rak nerkowokomórkowy z komponentą jasnokomórkową w biopsji guza pierwotnego przed leczeniem.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.

• Pacjenci muszą mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku, w oparciu o spełnienie wszystkich poniższych kryteriów laboratoryjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1500/mm³ (≥ 1,5 GI/l) bez wspomagania czynnikiem stymulującym wzrost kolonii granulocytów.
  • Liczba białych krwinek ≥ 2500/mm³ (≥ 2,5 GI/l).
  • Płytki krwi ≥ 100 000/mm³ (≥ 100 GI/l) bez transfuzji.
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl.
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 3 x górna granica normy (GGN). ALP ≤ 5 x GGN z udokumentowanymi przerzutami do kości.
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN (u pacjentów z chorobą Gilberta ≤ 3 x GGN).
  • Albumina w surowicy ≥ 2,8 g/dl.

  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min (≥ 0,67 ml/s) przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta:

    • Mężczyźni: (140 - wiek) x waga (kg)/(kreatynina w surowicy [mg/dl] × 72)
    • Kobiety: [(140 - wiek) x waga (kg)/(kreatynina w surowicy [mg/dl] × 72)] × 0,85
  • Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol).
• Brak terapii hormonalnej, chemioterapii, immunoterapii lub jakiejkolwiek innej terapii ogólnoustrojowej nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed obecnym włączeniem do badania.
• Płodne osoby aktywne seksualnie i ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych metod antykoncepcji (np. metod mechanicznych, w tym prezerwatywy dla mężczyzn, prezerwatyw dla kobiet lub krążków z żelem plemnikobójczym) w trakcie badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki studiować leczenie.
• Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży podczas badania przesiewowego. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety przed menopauzą zdolne do zajścia w ciążę (tj. kobiety, które miały jakiekolwiek objawy miesiączki w ciągu ostatnich 12 miesięcy, z wyjątkiem tych, które przeszły wcześniej histerektomię). Jednak kobiety, które nie miały miesiączki przez 12 lub więcej miesięcy, są nadal uważane za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli brak miesiączki jest prawdopodobnie spowodowany wcześniejszą chemioterapią, antyestrogenami, niską masą ciała, supresją jajników lub innymi przyczynami.
• Zdolny do zrozumienia i przestrzegania wymagań protokołu oraz musi mieć podpisany dokument świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Dowody choroby przerzutowej na obrazowaniu przed leczeniem.
• Osobnik otrzymał dowolny rodzaj cytotoksycznej, biologicznej lub innej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej na raka nerki.
• Pacjent otrzymał jakikolwiek inny rodzaj badanego środka w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Znane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki.

• Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (np. warfaryna, bezpośrednie inhibitory trombiny i czynnika Xa) lub inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrel). Dozwolone antykoagulanty to:

  • Dozwolone jest stosowanie małej dawki aspiryny w celu ochrony serca (zgodnie z lokalnymi wytycznymi).
  • Dozwolone są małe dawki heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH).
  • Leczenie przeciwzakrzepowe z zastosowaniem dawek terapeutycznych LMWH jest dozwolone u pacjentów bez rozpoznanych przerzutów do mózgu, którzy przyjmują stabilną dawkę LMWH przez co najmniej 6 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i u których nie wystąpiły klinicznie istotne powikłania krwotoczne związane ze schematem leczenia przeciwzakrzepowego lub nowotworem .
• U pacjenta czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≥ 1,3 × laboratoryjnej GGN w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

• Uczestnik ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące stany:

  • Zaburzenia sercowo-naczyniowe:

    • Zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association, niestabilna dusznica bolesna, poważne zaburzenia rytmu serca.
    • Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 150 mm Hg skurczowe lub > 100 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego.
    • Udar (w tym przemijający napad niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego (MI) lub inny incydent niedokrwienny lub incydent zakrzepowo-zatorowy (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki.

  • Zaburzenia żołądka i jelit, w tym związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki:

    • U osobnika stwierdzono naciekanie przewodu pokarmowego przez nowotwór, czynną chorobę wrzodową, czynne zapalenie jelit (np. chorobę Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego, ostre zapalenie trzustki, ostrą niedrożność przewodu trzustkowego lub przewodu żółciowego wspólnego, lub niedrożność ujścia żołądka.
    • Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki. Uwaga: Przed podaniem pierwszej dawki należy potwierdzić całkowite wyleczenie ropnia w jamie brzusznej.
  • Klinicznie istotne krwawe wymioty lub krwioplucie > 0,5 łyżeczki (2,5 ml) krwinek czerwonych lub inne znaczące krwawienia (np. krwotok płucny) w wywiadzie w ciągu 12 tygodni przed podaniem pierwszej dawki.
  • Kawitujące zmiany w płucach lub znane objawy choroby wewnątrztchawiczej lub wewnątrzoskrzelowej.

  • Inne istotne klinicznie zaburzenia, które wykluczają bezpieczny udział w badaniu.

    • Poważna niegojąca się rana/wrzód/złamanie kości.
    • Niewyrównana/objawowa niedoczynność tarczycy.
    • Umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby (klasa B lub C wg skali Childa-Pugha).
• Poważna operacja (np. operacja przewodu pokarmowego, usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu) w ciągu 8 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Całkowite wygojenie rany po dużym zabiegu chirurgicznym musi nastąpić na 1 miesiąc przed podaniem pierwszej dawki, a po drobnych zabiegach chirurgicznych (np. proste wycięcie, ekstrakcja zęba) co najmniej 10 dni przed podaniem pierwszej dawki. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się.
• Wydłużenie odstępu QT skorygowanego o HR metodą Fridericii (QTcF) zdefiniowanego jako > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: Jeśli pojedyncze EKG wykazuje odstęp QTcF o wartości bezwzględnej > 500 ms, w ciągu 30 minut po początkowym EKG należy wykonać dwa dodatkowe EKG w odstępach około 3 minut, a średnia z tych trzech kolejnych wyników dla QTcF zostanie użyta w celu ustalenia kwalifikowalności.
• Samice w ciąży lub karmiące.
• Niemożność połknięcia tabletek.
• Wcześniej stwierdzona alergia lub nadwrażliwość na składniki badanych preparatów leczniczych.
• Rozpoznanie innego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem powierzchownych raków skóry lub zlokalizowanych guzów o niskim stopniu złośliwości uznanych za wyleczone i nieleczonych terapią ogólnoustrojową. Pacjenci z rakiem gruczołu krokowego Gleasona 6 (3+3) z wcześniejszym leczeniem lub pod aktywnym nadzorem mogą również zostać dopuszczeni do protokołu.