Cabozantinibe neoadjuvante no tratamento de pacientes com câncer renal localmente avançado

Critério de inclusão:

• Pacientes com massa renal compatível com estágio clínico ≥ T3Nx ou TanyN+ ou considerados irressecáveis ​​pelo cirurgião.
• Carcinoma de células renais com componente de células claras em biópsia pré-tratamento do tumor primário.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.

• Os pacientes devem ter função adequada de órgão e medula, com base no cumprimento de todos os seguintes critérios laboratoriais dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mm³ (≥ 1,5 GI/L) sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos.
  • Contagem de glóbulos brancos ≥ 2500/mm³ (≥ 2,5 GI/L).
  • Plaquetas ≥ 100.000/mm³ (≥ 100 GI/L) sem transfusão.
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL.
  • Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 3 x limite superior do normal (LSN). ALP ≤ 5 x LSN com metástases ósseas documentadas.
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (para indivíduos com doença de Gilbert ≤ 3 x LSN).
  • Albumina sérica ≥ 2,8 g/dl.

  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina calculada ≥ 40 mL/min (≥ 0,67 mL/seg) usando a equação de Cockcroft-Gault:

    • Homens: (140 - idade) x peso (kg)/(creatinina sérica [mg/dL] × 72)
    • Mulheres: [(140 - idade) x peso (kg)/(creatinina sérica [mg/dL] × 72)] × 0,85
  • Relação proteína/creatinina na urina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol).
• Nenhuma terapia hormonal, quimioterapia, imunoterapia ou qualquer outra terapia sistêmica para uma malignidade, nos 5 anos anteriores à inclusão no estudo atual.
• Indivíduos férteis sexualmente ativos e seus parceiros devem concordar em usar métodos de contracepção clinicamente aceitos (por exemplo, métodos de barreira, incluindo preservativo masculino, preservativo feminino ou diafragma com gel espermicida) durante o estudo e por 4 meses após a última dose de estudar tratamento.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar não devem estar grávidas na triagem. Mulheres com potencial para engravidar são definidas como mulheres na pré-menopausa capazes de engravidar (ou seja, mulheres que tiveram qualquer evidência de menstruação nos últimos 12 meses, com exceção daquelas que tiveram histerectomia prévia). No entanto, as mulheres que estiveram amenorréicas por 12 meses ou mais ainda são consideradas com potencial para engravidar se a amenorréia for possivelmente devida a quimioterapia anterior, antiestrogênios, baixo peso corporal, supressão ovariana ou outros motivos.
• Capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo e deve ter assinado o documento de consentimento informado.

Critério de exclusão:

• Evidência de doença metastática em exames de imagem pré-tratamento.
• O sujeito recebeu qualquer tipo de terapia citotóxica, biológica ou outra terapia anticancerígena sistêmica para câncer de rim.
• O sujeito recebeu qualquer outro tipo de agente experimental dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana.

• Anticoagulação concomitante com anticoagulantes orais (por exemplo, varfarina, trombina direta e inibidores do fator Xa) ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel). Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

  • A aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) é permitida.
  • Heparinas de baixo peso molecular (HBPM) em baixa dose são permitidas.
  • A anticoagulação com doses terapêuticas de LMWH é permitida em indivíduos sem metástases cerebrais conhecidas que estão em uma dose estável de LMWH por pelo menos 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo e que não tiveram complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação ou do tumor .
• O sujeito tem teste de tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≥ 1,3 × o LSN laboratorial dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

• O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

  • Distúrbios cardiovasculares:

    • Insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association, angina pectoris instável, arritmias cardíacas graves.
    • Hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sustentada > 150 mm Hg sistólica ou > 100 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal.
    • AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT]), infarto do miocárdio (IM) ou outro evento isquêmico ou evento tromboembólico (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de 6 meses antes da primeira dose.

  • Distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula:

    • O indivíduo tem evidência de tumor invadindo o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal ativa (por exemplo, doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda, obstrução aguda do ducto pancreático ou ducto biliar comum, ou obstrução da saída gástrica.
    • Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose. Nota: A cura completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose.
  • Hematêmese clinicamente significativa ou hemoptise de > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da primeira dose.
  • Lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s) ou manifestação de doença endotraqueal ou endobrônquica conhecida.

  • Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura no estudo.

    • Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza.
    • Hipotireoidismo descompensado/sintomático.
    • Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C).
• Cirurgia de grande porte (por exemplo, cirurgia GI, remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 8 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. A cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia deve ter ocorrido 1 mês antes da primeira dose e de uma pequena cirurgia (por exemplo, excisão simples, extração dentária) pelo menos 10 dias antes da primeira dose. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes decorrentes de cirurgias anteriores não são elegíveis.
• Prolongamento do intervalo QT corrigido para FC usando o método de Fridericia (QTcF) definido como > 500 ms por eletrocardiograma (ECG) dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Nota: Se um único ECG mostrar um QTcF com valor absoluto > 500 ms, dois ECGs adicionais em intervalos de aproximadamente 3 min devem ser realizados dentro de 30 min após o ECG inicial, e a média desses três resultados consecutivos para QTcF será usada para determinar a elegibilidade.
• Fêmeas grávidas ou lactantes.
• Incapacidade de engolir comprimidos.
• Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada a componentes das formulações de tratamento do estudo.
• Diagnóstico de outra malignidade dentro de 2 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo, exceto para cânceres de pele superficiais ou tumores localizados de baixo grau considerados curados e não tratados com terapia sistêmica. Pacientes com câncer de próstata Gleason 6 (3+3) com tratamento prévio ou em vigilância ativa também podem ser admitidos no protocolo.