Neoadjuvant cabozantinib bij de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde nierkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten met een niermassa die overeenkomt met een klinisch stadium ≥ T3Nx of TanyN+ of die door de chirurg als inoperabel worden beschouwd.
• Niercelcarcinoom met heldere celcomponent op biopsie van de primaire tumor voorafgaand aan de behandeling.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 1.

• Patiënten moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, op basis van het voldoen aan alle volgende laboratoriumcriteria binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/mm³ (≥ 1,5 GI/L) zonder ondersteuning van granulocytkoloniestimulerende factoren.
  • Aantal witte bloedcellen ≥ 2500/mm³ (≥ 2,5 GI/L).
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000/mm³ (≥ 100 GI/L) zonder transfusie.
  • Hemoglobine ≥ 9 g/dl.
  • Alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST) en alkalische fosfatase (ALP) ≤ 3 x bovengrens van normaal (ULN). ALP ≤ 5 x ULN met gedocumenteerde botmetastasen.
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (voor proefpersonen met de ziekte van Gilbert ≤ 3 x ULN).
  • Serumalbumine ≥ 2,8 g/dl.

  • Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of berekende creatinineklaring ≥ 40 ml/min (≥ 0,67 ml/sec) met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking:

    • Mannen: (140 - leeftijd) x gewicht (kg)/(serumcreatinine [mg/dL] × 72)
    • Vrouwen: [(140 - leeftijd) x gewicht (kg)/(serumcreatinine [mg/dL] × 72)] × 0,85
  • Urine eiwit/creatinine ratio (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol).
• Geen hormonale therapie, chemotherapie, immunotherapie of enige andere systemische therapie voor een maligniteit in de 5 jaar voorafgaand aan de huidige studie-inschrijving.
• Seksueel actieve, vruchtbare proefpersonen en hun partners moeten ermee instemmen om medisch aanvaarde anticonceptiemethoden te gebruiken (bijv. barrièremethoden, inclusief mannencondoom, vrouwencondoom of pessarium met zaaddodende gel) gedurende het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van studie behandeling.
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden mogen bij de screening niet zwanger zijn. Vrouwtjes die zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als premenopauzale vrouwtjes die zwanger kunnen worden (dwz vrouwtjes die in de afgelopen 12 maanden enig teken van menstruatie hebben gehad, met uitzondering van degenen die eerder een hysterectomie hebben ondergaan). Vrouwen die 12 maanden of langer amenorroe zijn, worden echter nog steeds beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden als de amenorroe mogelijk het gevolg is van eerdere chemotherapie, anti-oestrogenen, een laag lichaamsgewicht, onderdrukking van de eierstokken of andere redenen.
• In staat om de protocolvereisten te begrijpen en na te leven en moet het document voor geïnformeerde toestemming hebben ondertekend.

Uitsluitingscriteria:

• Bewijs van gemetastaseerde ziekte op beeldvorming vóór de behandeling.
• De patiënt heeft elk type cytotoxische, biologische of andere systemische antikankertherapie voor nierkanker gekregen.
• De proefpersoon heeft binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een ander type onderzoeksmiddel gekregen.
• Bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte.

• Gelijktijdige antistolling met orale anticoagulantia (bijv. warfarine, directe trombine en factor Xa-remmers) of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel). Toegestane antistollingsmiddelen zijn de volgende:

  • Een lage dosis aspirine voor cardioprotectie (volgens lokaal geldende richtlijnen) is toegestaan.
  • Laaggedoseerde laagmoleculaire heparines (LMWH) zijn toegestaan.
  • Antistolling met therapeutische doses LMWH is toegestaan ​​bij proefpersonen zonder bekende hersenmetastasen die een stabiele dosis LMWH hebben gedurende ten minste 6 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en die geen klinisch significante hemorragische complicaties hebben gehad door het antistollingsregime of de tumor. .
• De proefpersoon heeft een protrombinetijd (PT)/internationaal genormaliseerde ratio (INR) of partiële tromboplastinetijd (PTT)-test ≥ 1,3 × de laboratorium-ULN binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

• De proefpersoon heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

  • Cardiovasculaire aandoeningen:

    • Congestief hartfalen New York Heart Association klasse 3 of 4, instabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen.
    • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 150 mm Hg systolisch of > 100 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling.
    • Beroerte (waaronder transient ischaemic attack [TIA]), myocardinfarct (MI), of andere ischemische gebeurtenis, of trombo-embolische gebeurtenis (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie) binnen 6 maanden vóór de eerste dosis.

  • Gastro-intestinale (GI) aandoeningen, waaronder aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming:

    • De proefpersoon heeft aanwijzingen voor een tumor die het maagdarmkanaal binnendringt, een actieve maagzweer, een actieve inflammatoire darmziekte (bijv. de ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis, acute obstructie van de ductus pancreaticus of galgang, of obstructie van de maaguitgang.
    • Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór de eerste dosis. Opmerking: volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd vóór de eerste dosis.
  • Klinisch significante hematemese, of bloedspuwing van > 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed, of andere voorgeschiedenis van significante bloedingen (bijv. longbloeding) binnen 12 weken vóór de eerste dosis.
  • Caviterende longlaesie(s) of bekende manifestatie van endotracheale of endobronchiale ziekte.

  • Andere klinisch significante aandoeningen die veilige deelname aan het onderzoek in de weg staan.

    • Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk.
    • Ongecompenseerde/symptomatische hypothyreoïdie.
    • Matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C).
• Grote operatie (bijv. GI-operatie, verwijdering of biopsie van hersenmetastase) binnen 8 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Volledige wondgenezing van een grote operatie moet 1 maand vóór de eerste dosis hebben plaatsgevonden en van een kleine operatie (bijv. eenvoudige excisie, tandextractie) minstens 10 dagen voor de eerste dosis. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere operaties komen niet in aanmerking.
• Verlenging van het QT-interval gecorrigeerd voor HR met behulp van Fridericia's methode (QTcF) interval gedefinieerd als > 500 msec per elektrocardiogram (ECG) binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Opmerking: Als een enkele ECG een QTcF laat zien met een absolute waarde > 500 ms, moeten er binnen 30 minuten na de eerste ECG twee extra ECG's met intervallen van ongeveer 3 minuten worden gemaakt en wordt het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten voor QTcF gebruikt. geschiktheid te bepalen.
• Zwangere of zogende vrouwtjes.
• Onvermogen om tabletten door te slikken.
• Eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de onderzoeksbehandelingsformuleringen.
• Diagnose van een andere maligniteit binnen 2 jaar vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, behalve voor oppervlakkige huidkankers of gelokaliseerde, laaggradige tumoren die als genezen worden beschouwd en niet worden behandeld met systemische therapie. Patiënten met Gleason 6 (3+3) prostaatkanker die eerder zijn behandeld of actief worden gecontroleerd, kunnen volgens het protocol ook worden toegelaten.