Cabozantinib neoadiuvante nel trattamento di pazienti con carcinoma renale localmente avanzato

Criterio di inclusione:

• Pazienti con massa renale compatibile con uno stadio clinico ≥ T3Nx o TanyN+ o ritenuti non resecabili dal chirurgo.
• Carcinoma a cellule renali con componente a cellule chiare sulla biopsia pre-trattamento del tumore primario.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.

• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo, in base al rispetto di tutti i seguenti criteri di laboratorio entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm³ (≥ 1,5 GI/L) senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti.
  • Conta dei globuli bianchi ≥ 2500/mm³ (≥ 2,5 GI/L).
  • Piastrine ≥ 100.000/mm³ (≥ 100 GI/L) senza trasfusione.
  • Emoglobina ≥ 9 g/dL.
  • Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN). ALP ≤ 5 x ULN con metastasi ossee documentate.
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (per soggetti con malattia di Gilbert ≤ 3 x ULN).
  • Albumina sierica ≥ 2,8 g/dl.

  • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina calcolata ≥ 40 mL/min (≥ 0,67 mL/sec) utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault:

    • Maschi: (140 - età) x peso (kg)/(creatinina sierica [mg/dL] × 72)
    • Femmine: [(140 - età) x peso (kg)/(creatinina sierica [mg/dL] × 72)] × 0,85
  • Rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol).
• Nessuna terapia ormonale, chemioterapia, immunoterapia o qualsiasi altra terapia sistemica per un tumore maligno, nei 5 anni precedenti l'attuale iscrizione allo studio.
• I soggetti fertili sessualmente attivi e i loro partner devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi accettati dal punto di vista medico (p. es., metodi di barriera, inclusi preservativo maschile, preservativo femminile o diaframma con gel spermicida) durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose di trattamento in studio.
• I soggetti di sesso femminile in età fertile non devono essere in stato di gravidanza allo screening. Le femmine in età fertile sono definite come femmine in premenopausa in grado di rimanere incinta (cioè, femmine che hanno avuto segni di mestruazioni negli ultimi 12 mesi, ad eccezione di quelle che hanno subito un'isterectomia precedente). Tuttavia, le donne che sono state amenorroiche per 12 o più mesi sono ancora considerate in età fertile se l'amenorrea è probabilmente dovuta a chemioterapia precedente, antiestrogeni, basso peso corporeo, soppressione ovarica o altri motivi.
• In grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo e deve aver firmato il documento di consenso informato.

Criteri di esclusione:

• Evidenza di malattia metastatica sull'imaging pre-trattamento.
• - Il soggetto ha ricevuto qualsiasi tipo di terapia antitumorale sistemica citotossica, biologica o di altro tipo per il cancro del rene.
• - Il soggetto ha ricevuto qualsiasi altro tipo di agente sperimentale entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Metastasi cerebrali note o malattia epidurale craniale.

• Anticoagulazione concomitante con anticoagulanti orali (p. es., warfarin, inibitori diretti della trombina e del Fattore Xa) o inibitori piastrinici (p. es., clopidogrel). Gli anticoagulanti consentiti sono i seguenti:

  • È consentita l'aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili).
  • Sono consentite eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio.
  • L'anticoagulazione con dosi terapeutiche di LMWH è consentita nei soggetti senza metastasi cerebrali note che assumono una dose stabile di LMWH per almeno 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio e che non hanno avuto complicanze emorragiche clinicamente significative dal regime anticoagulante o dal tumore .
• - Il soggetto presenta tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) o test del tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≥ 1,3 × l'ULN di laboratorio entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

• Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

  • Patologie cardiovascolari:

    • Insufficienza cardiaca congestizia Classe 3 o 4 della New York Heart Association, angina pectoris instabile, gravi aritmie cardiache.
    • Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa sostenuta (PA) > 150 mm Hg sistolica o > 100 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale.
    • Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto del miocardio (IM) o altro evento ischemico o evento tromboembolico (p. es., trombosi venosa profonda, embolia polmonare) entro 6 mesi prima della prima dose.

  • Disturbi gastrointestinali (GI), compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole:

    • Il soggetto ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale attiva (p. es., morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o appendicite, pancreatite acuta, ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune, o ostruzione dello sbocco gastrico.
    • Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose. Nota: la guarigione completa di un ascesso intraddominale deve essere confermata prima della prima dose.
  • Ematemesi clinicamente significativa o emottisi > 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso o altra storia di sanguinamento significativo (p. es., emorragia polmonare) nelle 12 settimane precedenti la prima dose.
  • Lesione(i) polmonare(i) cavitante(i) o manifestazione nota di malattia endotracheale o endobronchiale.

  • Altri disturbi clinicamente significativi che precluderebbero la partecipazione sicura allo studio.

    • Ferita grave/ulcera/frattura ossea che non guarisce.
    • Ipotiroidismo non compensato/sintomatico.
    • Compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C).
• Interventi chirurgici maggiori (ad es. chirurgia gastrointestinale, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali) entro 8 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. La completa guarigione della ferita da un intervento chirurgico maggiore deve essersi verificata 1 mese prima della prima dose e da un intervento chirurgico minore (p. es., semplice escissione, estrazione del dente) almeno 10 giorni prima della prima dose. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili.
• Prolungamento dell'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando l'intervallo del metodo di Fridericia (QTcF) definito come > 500 msec per elettrocardiogramma (ECG) entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Nota: se un singolo ECG mostra un QTcF con un valore assoluto > 500 ms, è necessario eseguire due ulteriori ECG a intervalli di circa 3 min entro 30 min dopo l'ECG iniziale e verrà utilizzata la media di questi tre risultati consecutivi per QTcF per determinare l'idoneità.
• Donne in gravidanza o in allattamento.
• Incapacità di deglutire le compresse.
• Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle formulazioni del trattamento in studio.
• - Diagnosi di un altro tumore maligno entro 2 anni prima della prima dose del trattamento in studio, ad eccezione dei tumori cutanei superficiali o dei tumori localizzati di basso grado ritenuti curati e non trattati con terapia sistemica. Anche i pazienti con carcinoma prostatico Gleason 6 (3+3) con precedente trattamento o sorveglianza attiva possono essere ammessi al protocollo.