Neoadjuverende Cabozantinib til behandling af patienter med lokalt avanceret nyrekræft

Inklusionskriterier:

• Patienter med nyremasse i overensstemmelse med et klinisk stadie ≥ T3Nx eller TanyN+ eller vurderet som uoperable af kirurgen.
• Nyrecellekarcinom med klar cellekomponent på førbehandlingsbiopsi af den primære tumor.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 1.

• Patienter skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion baseret på opfyldelse af alle følgende laboratoriekriterier inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/mm³ (≥ 1,5 GI/L) uden understøttelse af granulocytkolonistimulerende faktor.
  • Antal hvide blodlegemer ≥ 2500/mm³ (≥ 2,5 GI/L).
  • Blodplader ≥ 100.000/mm³ (≥ 100 GI/L) uden transfusion.
  • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL.
  • Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3 x øvre normalgrænse (ULN). ALP ≤ 5 x ULN med dokumenterede knoglemetastaser.
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (for personer med Gilberts sygdom ≤ 3 x ULN).
  • Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl.

  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 40 mL/min (≥ 0,67 mL/sek.) ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen:

    • Mænd: (140 - alder) x vægt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72)
    • Hunner: [(140 - alder) x vægt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72)] × 0,85
  • Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol).
• Ingen hormonbehandling, kemoterapi, immunterapi eller anden systemisk terapi for en malignitet i de 5 år forud for den aktuelle undersøgelsesindskrivning.
• Seksuelt aktive fertile forsøgspersoner og deres partnere skal acceptere at bruge medicinsk accepterede præventionsmetoder (f.eks. barrieremetoder, herunder mandligt kondom, kvindekondom eller mellemgulv med sæddræbende gel) i løbet af undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af studiebehandling.
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder må ikke være gravide ved screening. Kvinder i den fødedygtige alder defineres som præmenopausale kvinder, der er i stand til at blive gravide (dvs. kvinder, der har haft tegn på menstruation inden for de seneste 12 måneder, med undtagelse af dem, der har fået foretaget en tidligere hysterektomi). Kvinder, der har været amenoré i 12 eller flere måneder, anses dog stadig for at være i den fødedygtige alder, hvis amenoréen muligvis skyldes tidligere kemoterapi, antiøstrogener, lav kropsvægt, ovarieundertrykkelse eller andre årsager.
• Er i stand til at forstå og overholde protokolkravene og skal have underskrevet det informerede samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Bevis for metastatisk sygdom på billeddannelse før behandling.
• Forsøgspersonen har modtaget enhver form for cytotoksisk, biologisk eller anden systemisk anticancerterapi for nyrekræft.
• Forsøgspersonen har modtaget enhver anden type forsøgsmiddel inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Kendte hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom.

• Samtidig antikoagulering med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte trombin og faktor Xa-hæmmere) eller trombocythæmmere (f.eks. clopidogrel). Tilladte antikoagulantia er følgende:

  • Lavdosis aspirin til hjertebeskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer) er tilladt.
  • Lavdosis hepariner med lav molekylvægt (LMWH) er tilladt.
  • Antikoagulation med terapeutiske doser af LMWH er tilladt hos forsøgspersoner uden kendte hjernemetastaser, som er på en stabil dosis af LMWH i mindst 6 uger før første dosis af undersøgelsesbehandlingen, og som ikke har haft nogen klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregimet eller tumoren. .
• Forsøgspersonen har en protrombintid (PT)/international normaliseret ratio (INR) eller partiel tromboplastintid (PTT) test ≥ 1,3 × laboratoriets ULN inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

• Forsøgspersonen har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

  • Kardiovaskulære lidelser:

    • Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.
    • Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 150 mm Hg systolisk eller > 100 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling.
    • Slagtilfælde (herunder forbigående iskæmisk anfald [TIA]), myokardieinfarkt (MI) eller anden iskæmisk hændelse eller tromboembolisk hændelse (f.eks. dyb venetrombose, lungeemboli) inden for 6 måneder før første dosis.

  • Gastrointestinale (GI) lidelser, herunder dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse:

    • Forsøgspersonen har tegn på tumor, der invaderer mave-tarmkanalen, aktiv mavesår, aktiv inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom), diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis, akut obstruktion af bugspytkirtelgangen eller almindelig galdegang, eller obstruktion af maveudløbet.
    • Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før første dosis. Bemærk: Fuldstændig heling af en intraabdominal byld skal bekræftes før første dosis.
  • Klinisk signifikant hæmatemese eller hæmotyse af > 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod eller anden historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) inden for 12 uger før første dosis.
  • Kaviterende lungelæsioner eller kendt manifestation af endotracheal eller endobronchial sygdom.

  • Andre klinisk signifikante lidelser, der ville udelukke sikker undersøgelsesdeltagelse.

    • Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud.
    • Ukompenseret/symptomatisk hypothyroidisme.
    • Moderat til svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh B eller C).
• Større operation (f.eks. GI-operation, fjernelse eller biopsi af hjernemetastase) inden for 8 uger før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Fuldstændig sårheling fra større operation skal være sket 1 måned før første dosis og fra mindre operation (f.eks. simpel excision, tandudtrækning) mindst 10 dage før første dosis. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede.
• Forlængelse af QT korrigeret for HR ved hjælp af Fridericias metode (QTcF) interval defineret som > 500 msek pr. elektrokardiogram (EKG) inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling. Bemærk: Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolut værdi > 500 ms, skal der udføres to yderligere EKG'er med intervaller på ca. 3 minutter inden for 30 minutter efter det indledende EKG, og gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater for QTcF vil blive brugt at afgøre berettigelse.
• Drægtige eller ammende hunner.
• Manglende evne til at sluge tabletter.
• Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i undersøgelsesbehandlingsformuleringerne.
• Diagnose af en anden malignitet inden for 2 år før første dosis af undersøgelsesbehandling, bortset fra overfladiske hudkræftformer eller lokaliserede, lavgradige tumorer, der anses for at være helbredt og ikke behandlet med systemisk terapi. Patienter med Gleason 6 (3+3) prostatacancer med tidligere behandling eller på aktiv overvågning kan også tillades efter protokol.