GLAD-AML - Glasdegib (Pf-04449913) avec deux régimes standard de décitabine pour les patients âgés atteints de leucémie myéloïde aiguë à faible risque

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un diagnostic morphologiquement confirmé d'AML selon la classification de l'OMS 2016 avec une maladie à faible risque telle que définie par les anomalies cytogénétiques ou moléculaires (à l'exclusion de l'AML avec mutation FLT3).
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.

• Fonction rénale adéquate :

  un. Clairance de la créatinine calculée (déterminée par MDRD) ≥50mL/min/1.73m2, ou créatinine sérique < 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ;

• Fonction hépatique adéquate :

  1. Bilirubine sérique totale ≤ 2,0 x LSN (sauf si la bilirubine est principalement non conjuguée et s'il existe une forte suspicion d'hémolyse subclinique ou si le patient a documenté la maladie de Gilbert) ;
  2. Aspartate transaminase (AST) et Alanine transaminase (ALT) ≤ 3,0 x LSN ;
  3. Phosphatase alcaline ≤ 3,0 x LSN.
• Test de grossesse sérique ou urinaire (pour les patientes en âge de procréer) avec une sensibilité minimale de 25 UI/L ou des unités équivalentes de gonadotrophine chorionique humaine (HCG) négative lors du dépistage.
• Les hommes et les femmes à la fois en âge de procréer et à risque de grossesse doivent accepter d'utiliser deux méthodes de contraception hautement efficaces tout au long de l'étude et pendant 180 jours après la dernière dose de décitabine et la dernière dose de glasdegib, selon la dernière éventualité.

• Les patientes qui ne sont pas en âge de procréer (c.-à-d. répondre à au moins 1 des critères suivants) :

  1. Avoir subi une hystérectomie documentée et/ou une ovariectomie bilatérale ;
  2. Avoir une insuffisance ovarienne médicalement confirmée ;
  3. Avoir atteint le statut post-ménopausique, défini comme suit : arrêt des règles régulières pendant au moins 12 mois consécutifs sans autre cause pathologique ou physiologique ; le statut peut être confirmé en ayant un taux sérique d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage de référence du laboratoire pour les femmes ménopausées.

Critère d'exclusion:

• Patients candidats et désireux de recevoir une chimiothérapie d'induction intensive.
• Utilisation préalable d'un agent hypométhylant.
• Utilisation antérieure d'une chimiothérapie cytotoxique pour toute tumeur maligne myéloïde (un traitement immunosuppresseur antérieur est autorisé à condition que le traitement soit arrêté dans les 8 semaines suivant l'entrée dans l'étude ; l'hydroxyurée est autorisée jusqu'à la fin du cycle 1 de l'étude).
• Antécédents de greffe de cellules souches hématopoïétiques.
• Traitement préalable avec un inhibiteur lissé autorisé ou expérimental (SMOi) et/ou un agent hypométhylant (HMA).
• Participation à une étude clinique impliquant un ou plusieurs médicaments expérimentaux (phases 1 à 4) dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude ou dans les 5 demi-vies de l'agent expérimental, selon la plus élevée.
• Chirurgie majeure ou radiothérapie dans les 12 semaines précédant l'entrée à l'étude.
• Patients connus pour être réfractaires aux transfusions de plaquettes ou de concentrés de globules rouges conformément aux directives de l'établissement, ou qui sont connus pour refuser ou qui sont susceptibles de refuser le soutien des produits sanguins.
• Traitement avec des facteurs de croissance hématopoïétiques, y compris : l'érythropoïétine, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) et le facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF) ou des agonistes des récepteurs de la thrombopoïétine dans les 3 semaines précédant l'entrée à l'étude.
• Toute condition médicale en cours nécessitant l'utilisation chronique de stéroïdes à dose modérée à élevée (définie comme ≥ 10 mg/jour de prednisone ou dose équipotente d'un autre corticostéroïde).
• Tout traitement anticancéreux dans les 2 semaines précédant l'entrée à l'étude (y compris l'hydroxyurée comme ci-dessus).
• Utilisation actuelle ou besoin anticipé de médicaments qui sont connus comme étant des inducteurs modérés à puissants du CYP3A4 (annexe 2).
• Présence d'une tumeur maligne active concomitante nécessitant un traitement systémique actif
• Patients atteints d'une infection bactérienne, fongique ou virale active et non maîtrisée, y compris l'hépatite B (VHB), l'hépatite C (VHC), le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu ou une maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).
• Atteinte connue et incontrôlée du système nerveux central (SNC).
• Conditions médicales actives mal contrôlées qui, selon le jugement de l'investigateur, interféreraient avec la conduite de l'étude.
• Dysrythmies cardiaques actives de grade NCI CTCAE ≥2 (par ex. fibrillation auriculaire) ou intervalle QTcF > 470 msec.
• Patientes enceintes ou allaitantes.