GLAD-AML – Glasdegib (Pf-04449913) mit zwei Standardbehandlungen mit Decitabin für ältere Patienten mit akuter myeloischer Leukämie mit geringem Risiko

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine morphologisch bestätigte AML-Diagnose gemäß WHO-Klassifikation 2016 mit Krankheit mit geringem Risiko haben, wie sie durch die zytogenetischen oder molekularen Anomalien definiert ist (ausgenommen AML mit FLT3-Mutation).
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.

• Ausreichende Nierenfunktion:

  A. Berechnete Kreatinin-Clearance (bestimmt durch MDRD) ≥50 ml/min/1,73 m2, oder Serumkreatinin < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN);

• Ausreichende Leberfunktion:

  1. Gesamtserumbilirubin ≤ 2,0 x ULN (es sei denn, das Bilirubin ist grundsätzlich nicht konjugiert und es besteht ein starker Verdacht auf subklinische Hämolyse oder der Patient hat eine dokumentierte Gilbert-Krankheit);
  2. Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 3,0 x ULN;
  3. Alkalische Phosphatase ≤ 3,0 x ULN.
• Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (für Patientinnen im gebärfähigen Alter) mit einer Mindestsensitivität von 25 IE/l oder äquivalenten Einheiten von humanem Choriongonadotropin (HCG) negativ beim Screening.
• Sowohl männliche als auch weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und mit einem Risiko für eine Schwangerschaft müssen zustimmen, während der gesamten Studie und für 180 Tage nach der letzten Dosis von Decitabin und der letzten Dosis von Glasdegib, je nachdem, was später eintritt, zwei hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.

• Weibliche Patienten, die nicht im gebärfähigen Alter sind (d. h. mindestens 1 der folgenden Kriterien erfüllen):

  1. sich einer dokumentierten Hysterektomie und/oder bilateralen Ovarektomie unterzogen haben;
  2. ein medizinisch bestätigtes Ovarialversagen haben;
  3. Den postmenopausalen Status erreicht haben, der wie folgt definiert ist: Aussetzen der regelmäßigen Menstruation für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate ohne alternative pathologische oder physiologische Ursache; Der Status kann durch einen Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) innerhalb des Referenzbereichs des Labors für postmenopausale Frauen bestätigt werden.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die Kandidaten für eine intensive Induktionschemotherapie sind und bereit sind, diese zu erhalten.
• Vorherige Anwendung eines Hypomethylierungsmittels.
• Vorherige Anwendung einer zytotoxischen Chemotherapie bei myeloischen Malignomen (eine vorherige immunsuppressive Therapie ist zulässig, vorausgesetzt, dass die Behandlung innerhalb von 8 Wochen nach Studienbeginn beendet wird; Hydroxyharnstoff ist bis zum Ende von Zyklus 1 in der Studie erlaubt).
• Vorherige hämatopoetische Stammzelltransplantation.
• Vorherige Behandlung mit einem zugelassenen oder experimentellen Smoothened-Inhibitor (SMOi) und/oder Hypomethylierungsmittel (HMA).
• Teilnahme an einer klinischen Studie mit einem oder mehreren Prüfpräparaten (Phasen 1-4) innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Wert größer ist.
• Größere Operation oder Bestrahlung innerhalb von 12 Wochen vor Studieneintritt.
• Patienten, von denen bekannt ist, dass sie gemäß den institutionellen Richtlinien auf Transfusionen von Blutplättchen oder Erythrozytenkonzentraten refraktär sind, oder von denen bekannt ist, dass sie die Unterstützung durch Blutprodukte ablehnen oder wahrscheinlich ablehnen werden.
• Behandlung mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren, einschließlich: Erythropoetin, Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) und Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF) oder Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten innerhalb von 3 Wochen vor Studienbeginn.
• Jeder anhaltende medizinische Zustand, der eine chronische Anwendung von mäßig bis hoch dosierten Steroiden erfordert (definiert als ≥ 10 mg/Tag Prednison oder eine äquipotente Dosis eines anderen Kortikosteroids).
• Jede Krebsbehandlung innerhalb von 2 Wochen vor Studienbeginn (einschließlich Hydroxyharnstoff wie oben).
• Gegenwärtige Anwendung oder voraussichtlicher Bedarf an Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie mittelstarke bis starke CYP3A4-Induktoren induzieren (Anhang 2).
• Vorhandensein einer gleichzeitigen aktiven Malignität, die eine aktive systemische Therapie erfordert
• Patienten mit bekannter aktiver, unkontrollierter bakterieller, Pilz- oder Virusinfektion, einschließlich Hepatitis B (HBV), Hepatitis C (HCV), bekanntem humanem Immunschwächevirus (HIV) oder erworbener Immunschwächekrankheit (AIDS).
• Bekannte unkontrollierte Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS).
• Schlecht kontrollierte aktive Erkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfers die Durchführung der Studie beeinträchtigen würden.
• Aktive Herzrhythmusstörungen vom NCI-CTCAE-Grad ≥2 (z. Vorhofflimmern) oder QTcF-Intervall >470 ms.
• Schwangere oder stillende Patientinnen.