GLAD-AML - Glasdegib (Pf-04449913) med to standard decitabinregimer for eldre pasienter med dårlig risiko for akutt myeloid leukemi

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha en morfologisk bekreftet diagnose av AML i henhold til WHO 2016 klassifisering med dårlig risiko sykdom som definert av cytogenetiske eller molekylære abnormiteter (unntatt FLT3-mutert AML).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤2.

• Tilstrekkelig nyrefunksjon:

  en. Beregnet kreatininclearance (bestemt av MDRD) ≥50mL/min/1,73m2, eller serumkreatinin <1,5x øvre normalgrense (ULN);

• Tilstrekkelig leverfunksjon:

  1. Totalt serumbilirubin ≤ 2,0 x ULN (med mindre bilirubinet hovedsakelig er ukonjugert og det er sterk mistanke om subklinisk hemolyse eller pasienten har dokumentert Gilberts sykdom);
  2. Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 3,0 x ULN;
  3. Alkalisk fosfatase ≤ 3,0 x ULN.
• Serum- eller uringraviditetstest (for kvinnelige pasienter i fertil alder) med en minimumssensitivitet på 25 IE/L eller tilsvarende enheter av humant koriongonadotropin (HCG) negativt ved screening.
• Mannlige og kvinnelige pasienter, både i fertil alder og i risiko for graviditet, må godta å bruke to svært effektive prevensjonsmetoder gjennom hele studien og i 180 dager etter siste dose decitabin og siste dose glasdegib, avhengig av hva som inntreffer senere.

• Kvinnelige pasienter som ikke er i fertil alder (dvs. oppfyller minst ett av følgende kriterier:

  1. Har gjennomgått en dokumentert hysterektomi og/eller bilateral ooforektomi;
  2. Har medisinsk bekreftet ovariesvikt;
  3. Har oppnådd postmenopausal status, definert som følger: opphør av vanlig menstruasjon i minst 12 påfølgende måneder uten alternativ patologisk eller fysiologisk årsak; status kan bekreftes ved å ha et serum follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå innenfor laboratoriets referanseområde for postmenopausale kvinner.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som er kandidater for og villige til intensiv induksjonskjemoterapi.
• Tidligere bruk av et hypometyleringsmiddel.
• Tidligere bruk av cytotoksisk kjemoterapi for enhver myeloid malignitet (tidligere immunsuppressiv behandling er tillatt forutsatt at behandlingen stoppes innen 8 uker fra studiestart; hydroksyurea tillates gjennom slutten av syklus 1 på studien).
• Tidligere hematopoetisk stamcelletransplantasjon.
• Tidligere behandling med en lisensiert eller eksperimentell glattet inhibitor (SMOi) og/eller hypometyleringsmiddel (HMA).
• Deltakelse i en klinisk studie som involverer et eller flere undersøkelseslegemidler (fase 1-4) innen 4 uker før studiestart eller innen 5 halveringstider av undersøkelsesmidlet, avhengig av hva som er størst.
• Større operasjon eller stråling innen 12 uker før studiestart.
• Pasienter som er kjent for å være refraktære overfor blodplater eller pakkede røde blodlegemer i henhold til institusjonelle retningslinjer, eller som er kjent for å nekte eller som sannsynligvis vil nekte blodproduktstøtte.
• Behandling med hematopoietiske vekstfaktorer inkludert: erytropoietin, granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF) og granulocyttmakrofagkolonistimulerende faktor (GM-CSF), eller trombopoietinreseptoragonister innen 3 uker før studiestart.
• Enhver pågående medisinsk tilstand som krever kronisk bruk av moderate til høye doser steroider (definert som ≥10 mg/dag med prednison eller ekvipotent dose av et annet kortikosteroid).
• Eventuell behandling mot kreft innen 2 uker før studiestart (inkludert hydroksyurea som ovenfor).
• Nåværende bruk eller forventet behov for legemidler som er kjente moderate til sterke CYP3A4-induktorer (vedlegg 2).
• Tilstedeværelse av samtidig aktiv malignitet som krever aktiv systemisk terapi
• Pasienter med kjent aktiv, ukontrollert bakteriell, sopp- eller virusinfeksjon, inkludert hepatitt B (HBV), hepatitt C (HCV), kjent humant immunsviktvirus (HIV), eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS) relatert sykdom.
• Kjent ukontrollert involvering av sentralnervesystemet (CNS).
• Dårlig kontrollerte aktive medisinske tilstander som i henhold til etterforskerens vurdering ville forstyrre gjennomføringen av studien.
• Aktive hjerterytmeforstyrrelser av NCI CTCAE grad ≥2 (f.eks. atrieflimmer) eller QTcF-intervall >470 msek.
• Gravide eller ammende kvinnelige pasienter.