GLAD-AML - Glasdegib (Pf-04449913) med to standard decitabinbehandlinger til ældre patienter med dårlig risiko for akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have en morfologisk bekræftet diagnose af AML i henhold til WHO 2016-klassificering med dårlig risiko sygdom som defineret af de cytogenetiske eller molekylære abnormiteter (eksklusive FLT3-muteret AML).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤2.

• Tilstrækkelig nyrefunktion:

  en. Beregnet kreatininclearance (bestemt af MDRD) ≥50mL/min/1,73m2, eller serumkreatinin <1,5x øvre normalgrænse (ULN);

• Tilstrækkelig leverfunktion:

  1. Total serumbilirubin ≤ 2,0 x ULN (medmindre bilirubinet hovedsageligt er ukonjugeret, og der er stærk mistanke om subklinisk hæmolyse, eller patienten har dokumenteret Gilberts sygdom);
  2. Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 3,0 x ULN;
  3. Alkalisk fosfatase ≤ 3,0 x ULN.
• Serum- eller uringraviditetstest (for kvindelige patienter i den fødedygtige alder) med en minimumsfølsomhed på 25 IE/L eller tilsvarende enheder humant choriongonadotropin (HCG) negativt ved screening.
• Mandlige og kvindelige patienter, både i den fødedygtige alder og i risiko for graviditet, skal acceptere at bruge to yderst effektive præventionsmetoder under hele undersøgelsen og i 180 dage efter den sidste dosis decitabin og den sidste dosis glasdegib, alt efter hvad der indtræffer senere.

• Kvindelige patienter, der ikke er i den fødedygtige alder (dvs. opfylder mindst 1 af følgende kriterier:

  1. Har gennemgået en dokumenteret hysterektomi og/eller bilateral oophorektomi;
  2. Har medicinsk bekræftet ovariesvigt;
  3. Har opnået postmenopausal status, defineret som følger: ophør af regelmæssig menstruation i mindst 12 på hinanden følgende måneder uden alternativ patologisk eller fysiologisk årsag; status kan bekræftes ved at have et serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau inden for laboratoriets referenceområde for postmenopausale kvinder.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der er kandidater til og villige til intensiv induktionskemoterapi.
• Før brug af et hypomethyleringsmiddel.
• Forudgående brug af cytotoksisk kemoterapi til enhver myeloid malignitet (forudgående immunsuppressiv terapi er tilladt, forudsat at behandlingen stoppes inden for 8 uger fra undersøgelsens start; hydroxyurinstof er tilladt gennem slutningen af ​​cyklus 1 på undersøgelsen).
• Tidligere hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
• Forudgående behandling med en licenseret eller eksperimentel glattet hæmmer (SMOi) og/eller hypomethyleringsmiddel (HMA).
• Deltagelse i en klinisk undersøgelse, der involverer et eller flere forsøgslægemidler (fase 1-4) inden for 4 uger før studiestart eller inden for 5 halveringstider af forsøgsmidlet, alt efter hvad der er størst.
• Større operation eller stråling inden for 12 uger før studiestart.
• Patienter, der vides at være refraktære over for blodpladetransfusioner eller pakkede røde blodlegemer i henhold til institutionelle retningslinjer, eller som vides at nægte, eller som sandsynligvis vil nægte blodproduktstøtte.
• Behandling med hæmatopoietiske vækstfaktorer, herunder: erythropoietin, granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) og granulocytmakrofagkolonistimulerende faktor (GM-CSF) eller trombopoietinreceptoragonister inden for 3 uger før studiestart.
• Enhver igangværende medicinsk tilstand, der kræver kronisk brug af moderate til høje doser steroider (defineret som ≥10 mg/dag af prednison eller ækvipotent dosis af et andet kortikosteroid).
• Enhver behandling mod kræft inden for 2 uger før studiestart (inklusive hydroxyurinstof som ovenfor).
• Nuværende anvendelse eller forventet behov for lægemidler, der er kendte moderate til stærke CYP3A4-inducere (bilag 2).
• Tilstedeværelse af samtidig aktiv malignitet, der kræver aktiv systemisk terapi
• Patienter med kendt aktiv, ukontrolleret bakteriel, svampe- eller virusinfektion, herunder hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV), kendt human immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS) relateret sygdom.
• Kendt ukontrolleret involvering af centralnervesystemet (CNS).
• Dårligt kontrollerede aktive medicinske tilstande, som ifølge efterforskerens vurdering ville forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsen.
• Aktive hjerterytmeforstyrrelser af NCI CTCAE Grade ≥2 (f.eks. atrieflimren) eller QTcF-interval >470 msek.
• Gravide eller ammende kvindelige patienter.