GLAD-AML - Glasdegib (Pf-04449913) con dos regímenes estándar de decitabina para pacientes mayores con leucemia mieloide aguda de bajo riesgo

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico de LMA confirmado morfológicamente de acuerdo con la clasificación de la OMS de 2016 con enfermedad de alto riesgo definida por las anomalías citogenéticas o moleculares (excluyendo la LMA con mutación FLT3).
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤2.

• Función renal adecuada:

  a. Depuración de creatinina calculada (determinada por MDRD) ≥50 ml/min/1,73 m2, o creatinina sérica <1,5 veces el límite superior de lo normal (LSN);

• Función hepática adecuada:

  1. Bilirrubina sérica total ≤ 2,0 x ULN (a menos que la bilirrubina sea principalmente no conjugada y exista una fuerte sospecha de hemólisis subclínica o el paciente haya documentado la enfermedad de Gilbert);
  2. Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 3,0 x LSN;
  3. Fosfatasa alcalina ≤ 3,0 x LSN.
• Prueba de embarazo en suero u orina (para pacientes mujeres en edad fértil) con una sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana (HCG) negativa en la selección.
• Los pacientes masculinos y femeninos, tanto en edad fértil como en riesgo de embarazo, deben aceptar usar dos métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante 180 días después de la última dosis de decitabina y la última dosis de glasdegib, lo que ocurra más tarde.

• Pacientes mujeres que no están en edad fértil (es decir, cumplir al menos 1 de los siguientes criterios):

  1. Haberse sometido a una histerectomía documentada y/u ovariectomía bilateral;
  2. Tiene insuficiencia ovárica médicamente confirmada;
  3. Haber alcanzado el estado posmenopáusico, definido de la siguiente manera: cese de la menstruación regular durante al menos 12 meses consecutivos sin causa alternativa patológica o fisiológica; el estado puede confirmarse teniendo un nivel sérico de hormona estimulante del folículo (FSH) dentro del rango de referencia del laboratorio para mujeres posmenopáusicas.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que son candidatos y están dispuestos a recibir quimioterapia de inducción intensiva.
• Uso previo de un agente hipometilante.
• Uso previo de quimioterapia citotóxica para cualquier neoplasia maligna mieloide (se permite la terapia inmunosupresora previa siempre que el tratamiento se suspenda dentro de las 8 semanas posteriores al ingreso al estudio; se permite la hidroxiurea hasta el final del ciclo 1 en el estudio).
• Trasplante previo de progenitores hematopoyéticos.
• Tratamiento previo con un inhibidor suavizado experimental o autorizado (SMOi) y/o un agente hipometilante (HMA).
• Participación en un estudio clínico que involucre un fármaco en investigación (Fases 1-4) dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio o dentro de las 5 semividas del agente en investigación, lo que sea mayor.
• Cirugía mayor o radiación dentro de las 12 semanas anteriores al ingreso al estudio.
• Pacientes que se sabe que son refractarios a las transfusiones de plaquetas o concentrados de glóbulos rojos según las pautas institucionales, o que se sabe que rechazan o que es probable que rechacen el soporte de hemoderivados.
• Tratamiento con factores de crecimiento hematopoyético, incluidos: eritropoyetina, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) o agonistas del receptor de trombopoyetina en las 3 semanas anteriores al ingreso al estudio.
• Cualquier condición médica en curso que requiera el uso crónico de esteroides en dosis moderadas a altas (definidos como ≥10 mg/día de prednisona o dosis equipotente de otro corticosteroide).
• Cualquier tratamiento contra el cáncer dentro de las 2 semanas anteriores al ingreso al estudio (incluida la hidroxiurea como se indicó anteriormente).
• Uso actual o requerimiento anticipado de medicamentos que son inductores de CYP3A4 de moderados a potentes (Apéndice 2).
• Presencia de malignidad activa concurrente que requiere terapia sistémica activa
• Pacientes con infección bacteriana, fúngica o viral activa no controlada conocida, incluida la hepatitis B (VHB), la hepatitis C (VHC), el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocido o enfermedades relacionadas con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
• Compromiso no controlado del sistema nervioso central (SNC) conocido.
• Afecciones médicas activas mal controladas que, según el criterio del investigador, interferirían con la realización del estudio.
• Arritmias cardíacas activas de grado NCI CTCAE ≥2 (p. fibrilación auricular) o intervalo QTcF >470 mseg.
• Pacientes mujeres embarazadas o lactantes.