GLAD-AML - Glasdegib (Pf-04449913) con due regimi standard di decitabina per pazienti anziani con leucemia mieloide acuta a basso rischio

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una diagnosi morfologicamente confermata di LMA secondo la classificazione dell'OMS 2016 con malattia a basso rischio come definita dalle anomalie citogenetiche o molecolari (esclusa LMA con mutazione FLT3).
• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.

• Funzionalità renale adeguata:

  UN. Clearance della creatinina calcolata (determinata da MDRD) ≥50 ml/min/1,73 m2, o creatinina sierica <1,5 volte il limite superiore della norma (ULN);

• Funzionalità epatica adeguata:

  1. Bilirubina sierica totale ≤ 2,0 x ULN (a meno che la bilirubina non sia principalmente non coniugata e vi sia un forte sospetto di emolisi subclinica o il paziente abbia documentato la malattia di Gilbert);
  2. Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 3,0 x ULN;
  3. Fosfatasi alcalina ≤ 3,0 x ULN.
• Test di gravidanza su siero o urina (per pazienti di sesso femminile in età fertile) con una sensibilità minima di 25 UI/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana (HCG) negativo allo screening.
• I pazienti di sesso maschile e femminile sia in età fertile che a rischio di gravidanza devono accettare di utilizzare due metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per 180 giorni dopo l'ultima dose di decitabina e l'ultima dose di glasdegib, a seconda di quale evento si verifichi per ultimo.

• Pazienti di sesso femminile che non sono in età fertile (ad es. soddisfare almeno 1 dei seguenti criteri):

  1. Sono stati sottoposti a isterectomia documentata e/o ovariectomia bilaterale;
  2. Avere insufficienza ovarica confermata dal punto di vista medico;
  3. Avere raggiunto lo stato di postmenopausa, definito come segue: cessazione delle mestruazioni regolari per almeno 12 mesi consecutivi senza causa alternativa patologica o fisiologica; lo stato può essere confermato dall'avere un livello sierico di ormone follicolo-stimolante (FSH) all'interno dell'intervallo di riferimento del laboratorio per le donne in postmenopausa.

Criteri di esclusione:

• Pazienti candidati e disposti a ricevere chemioterapia di induzione intensiva.
• Uso precedente di un agente ipometilante.
• - Precedente uso di chemioterapia citotossica per qualsiasi neoplasia mieloide (è consentita una precedente terapia immunosoppressiva a condizione che il trattamento venga interrotto entro 8 settimane dall'ingresso nello studio; l'idrossiurea è consentita fino alla fine del ciclo 1 dello studio).
• Pregresso trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
• Precedente trattamento con un inibitore levigato autorizzato o sperimentale (SMOi) e/o agente ipometilante (HMA).
• Partecipazione a uno studio clinico che coinvolge uno o più farmaci sperimentali (fasi 1-4) entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio o entro 5 emivite dell'agente sperimentale, a seconda di quale sia maggiore.
• Chirurgia maggiore o radioterapia entro 12 settimane prima dell'ingresso nello studio.
• Pazienti noti per essere refrattari alle trasfusioni di piastrine o di globuli rossi concentrati secondo le linee guida istituzionali, o che notoriamente rifiutano o che potrebbero rifiutare il supporto di emocomponenti.
• Trattamento con fattori di crescita ematopoietici inclusi: eritropoietina, fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) e fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi (GM-CSF) o agonisti del recettore della trombopoietina entro 3 settimane prima dell'ingresso nello studio.
• Qualsiasi condizione medica in corso che richieda l'uso cronico di steroidi a dosi da moderate ad alte (definite come ≥10 mg/die di prednisone o dose equipotente di un altro corticosteroide).
• Qualsiasi trattamento antitumorale entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio (inclusa l'idrossiurea come sopra).
• Uso attuale o fabbisogno previsto di farmaci che sono noti induttori del CYP3A4 da moderati a forti (Appendice 2).
• Presenza di tumori maligni attivi concomitanti che richiedono una terapia sistemica attiva
• Pazienti con infezione batterica, fungina o virale nota attiva, non controllata, inclusa l'epatite B (HBV), l'epatite C (HCV), virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
• Noto coinvolgimento incontrollato del sistema nervoso centrale (SNC).
• Condizioni mediche attive scarsamente controllate che, secondo il giudizio dello sperimentatore, interferirebbero con la conduzione dello studio.
• Aritmie cardiache attive di grado NCI CTCAE ≥2 (ad es. fibrillazione atriale) o intervallo QTcF >470 msec.
• Pazienti donne in gravidanza o allattamento.