GLAD-AML - Glasdegib (Pf-04449913) met twee standaard decitabine-regimes voor oudere patiënten met acute myeloïde leukemie met laag risico

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een morfologisch bevestigde diagnose van AML hebben volgens de WHO 2016-classificatie met ziekte met laag risico zoals gedefinieerd door de cytogenetische of moleculaire afwijkingen (exclusief FLT3-gemuteerde AML).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus ≤2.

• Adequate nierfunctie:

  A. Berekende creatinineklaring (bepaald door MDRD) ≥50 ml/min/1,73 m2, of serumcreatinine <1,5x bovengrens van normaal (ULN);

• Adequate leverfunctie:

  1. Totaal serumbilirubine ≤ 2,0 x ULN (tenzij het bilirubine hoofdzakelijk ongeconjugeerd is en er een sterk vermoeden bestaat van subklinische hemolyse of de patiënt de ziekte van Gilbert heeft gedocumenteerd);
  2. Aspartaattransaminase (AST) en Alaninetransaminase (ALT) ≤ 3,0 x ULN;
  3. Alkalische fosfatase ≤ 3,0 x ULN.
• Zwangerschapstest in serum of urine (voor vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden) met een minimale gevoeligheid van 25 IE/L of equivalente eenheden humaan choriongonadotrofine (HCG) negatief bij screening.
• Mannelijke en vrouwelijke patiënten die zowel zwanger kunnen worden als risico lopen op zwangerschap, moeten ermee instemmen twee zeer effectieve anticonceptiemethode(n) te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 180 dagen na de laatste dosis decitabine en de laatste dosis glasdegib, afhankelijk van welke van de twee later komt.

• Vrouwelijke patiënten die niet in de vruchtbare leeftijd zijn (d.w.z. voldoen aan minimaal 1 van de volgende criteria):

  1. een gedocumenteerde hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan;
  2. Medisch bevestigd ovariumfalen hebben;
  3. Postmenopauzale status hebben bereikt, gedefinieerd als volgt: stopzetting van regelmatige menstruatie gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden zonder alternatieve pathologische of fysiologische oorzaak; status kan worden bevestigd door een serum follikelstimulerend hormoon (FSH) -niveau te hebben binnen het referentiebereik van het laboratorium voor postmenopauzale vrouwen.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die kandidaat zijn voor en bereid zijn om intensieve inductiechemotherapie te ondergaan.
• Voorafgaand gebruik van een hypomethyleringsmiddel.
• Voorafgaand gebruik van cytotoxische chemotherapie voor elke myeloïde maligniteit (eerdere immunosuppressieve therapie is toegestaan ​​op voorwaarde dat de behandeling binnen 8 weken na aanvang van het onderzoek wordt stopgezet; hydroxyurea is toegestaan ​​tot het einde van cyclus 1 van het onderzoek).
• Eerdere hematopoëtische stamceltransplantatie.
• Voorafgaande behandeling met een goedgekeurde of experimentele afgevlakte remmer (SMOi) en/of hypomethyleringsmiddel (HMA).
• Deelname aan een klinisch onderzoek met een of meer geneesmiddelen in onderzoek (fasen 1-4) binnen 4 weken voorafgaand aan het begin van het onderzoek of binnen 5 halfwaardetijden van het onderzoeksmiddel, afhankelijk van welke van de twee het grootst is.
• Grote operatie of bestraling binnen 12 weken voorafgaand aan deelname aan de studie.
• Patiënten waarvan bekend is dat ze volgens de richtlijnen van de instelling ongevoelig zijn voor transfusies van bloedplaatjes of erytrocyten, of van wie bekend is dat ze bloedproductondersteuning weigeren of waarschijnlijk zullen weigeren.
• Behandeling met hematopoëtische groeifactoren, waaronder: erytropoëtine, granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF) en granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor (GM-CSF), of trombopoëtinereceptoragonisten binnen 3 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Elke aanhoudende medische aandoening die chronisch gebruik van matige tot hoge doses steroïden vereist (gedefinieerd als ≥ 10 mg / dag prednison of equipotente dosis van een andere corticosteroïde).
• Elke antikankerbehandeling binnen 2 weken voorafgaand aan deelname aan de studie (inclusief hydroxyurea zoals hierboven).
• Huidig ​​gebruik of verwachte behoefte aan geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze matige tot sterke CYP3A4-inductoren zijn (bijlage 2).
• Aanwezigheid van gelijktijdige actieve maligniteit die actieve systemische therapie vereist
• Patiënten met een bekende actieve, ongecontroleerde bacteriële, schimmel- of virale infectie, waaronder hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV), bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS).
• Bekende ongecontroleerde betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS).
• Slecht gecontroleerde actieve medische aandoeningen die volgens het oordeel van de onderzoeker de uitvoering van het onderzoek zouden verstoren.
• Actieve hartritmestoornissen van NCI CTCAE Graad ≥2 (bijv. atriumfibrilleren) of QTcF-interval >470 msec.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.