GLAD-AML — Glasdegib (Pf-04449913) z dwoma standardowymi schematami decytabiny dla starszych pacjentów z ostrą białaczką szpikową niskiego ryzyka

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzoną morfologicznie diagnozę AML zgodnie z klasyfikacją WHO 2016 z chorobą niskiego ryzyka określoną przez nieprawidłowości cytogenetyczne lub molekularne (z wyłączeniem AML z mutacją FLT3).
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.

• Odpowiednia czynność nerek:

  A. Wyliczony klirens kreatyniny (określony metodą MDRD) ≥50 ml/min/1,73 m2, lub kreatynina w surowicy <1,5x górna granica normy (GGN);

• Odpowiednia czynność wątroby:

  1. Całkowita bilirubina w surowicy ≤ 2,0 x GGN (chyba że bilirubina jest zasadniczo niezwiązana i istnieje silne podejrzenie subklinicznej hemolizy lub pacjent ma udokumentowaną chorobę Gilberta);
  2. transaminaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 3,0 x GGN;
  3. Fosfataza alkaliczna ≤ 3,0 x GGN.
• Test ciążowy z surowicy lub moczu (dla pacjentek w wieku rozrodczym) o minimalnej czułości 25 IU/l lub równoważnych jednostkach ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (HCG) ujemny podczas badania przesiewowego.
• Pacjenci płci męskiej i żeńskiej, zarówno w wieku rozrodczym, jak i zagrożeni zajściem w ciążę, muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch wysoce skutecznych metod antykoncepcji w trakcie badania oraz przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki decytabiny i ostatniej dawki glasdegibu, w zależności od tego, co nastąpi później.

• Pacjentki, które nie są w wieku rozrodczym (tj. spełniają co najmniej 1 z poniższych kryteriów):

  1. przeszły udokumentowaną histerektomię i/lub obustronne wycięcie jajników;
  2. Mieć medycznie potwierdzoną niewydolność jajników;
  3. Osiągnęła stan postmenopauzalny, zdefiniowany w następujący sposób: ustanie regularnych miesiączek przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy bez alternatywnej przyczyny patologicznej lub fizjologicznej; stan może być potwierdzony przez poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy mieszczący się w zakresie referencyjnym laboratorium dla kobiet po menopauzie.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy są kandydatami i chcą otrzymać intensywną chemioterapię indukcyjną.
• Wcześniejsze zastosowanie środka hipometylującego.
• Wcześniejsze zastosowanie chemioterapii cytotoksycznej w przypadku dowolnego nowotworu szpiku (uprzednia terapia immunosupresyjna jest dozwolona pod warunkiem, że leczenie zostanie przerwane w ciągu 8 tygodni od włączenia do badania; hydroksymocznik jest dozwolony do końca 1. cyklu badania).
• Przebyty przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych.
• Wcześniejsze leczenie licencjonowanym lub eksperymentalnym wygładzającym inhibitorem (SMOi) i/lub środkiem hipometylującym (HMA).
• Udział w badaniu klinicznym obejmującym badany lek (fazy 1-4) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania lub w ciągu 5 okresów półtrwania badanego środka, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.
• Poważna operacja lub radioterapia w ciągu 12 tygodni przed włączeniem do badania.
• Pacjenci, o których wiadomo, że są oporni na transfuzje płytek krwi lub koncentratu krwinek czerwonych zgodnie z wytycznymi instytucji lub odmawiają lub prawdopodobnie odmówią podania produktów krwiopochodnych.
• Leczenie krwiotwórczymi czynnikami wzrostu, w tym: erytropoetyną, czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) i czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF) lub agonistami receptora trombopoetyny w ciągu 3 tygodni przed włączeniem do badania.
• Jakikolwiek trwający stan chorobowy wymagający przewlekłego stosowania umiarkowanych lub dużych dawek steroidów (zdefiniowanych jako ≥10 mg/dobę prednizonu lub ekwiwalentnej dawki innego kortykosteroidu).
• Jakiekolwiek leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania (w tym hydroksymocznik jak wyżej).
• Obecne stosowanie lub przewidywane zapotrzebowanie na leki, o których wiadomo, że są umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A4 (Załącznik 2).
• Obecność współistniejącego aktywnego nowotworu wymagającego aktywnego leczenia systemowego
• Pacjenci ze stwierdzoną czynną, niekontrolowaną infekcją bakteryjną, grzybiczą lub wirusową, w tym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (HBV), wirusowym zapaleniem wątroby typu C (HCV), znanym ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub chorobą związaną z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS).
• Znane niekontrolowane zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
• Słabo kontrolowane aktywne stany medyczne, które według oceny badacza mogłyby zakłócić prowadzenie badania.
• Czynne zaburzenia rytmu serca stopnia ≥2 wg NCI CTCAE (np. migotanie przedsionków) lub odstęp QTcF >470 ms.
• Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią.