GLAD-AML - Glasdegib (Pf-04449913) se dvěma standardními režimy decitabinu pro starší pacienty s nízkorizikovou akutní myeloidní leukémií

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít morfologicky potvrzenou diagnózu AML podle klasifikace WHO 2016 s onemocněním s nízkým rizikem definovaným cytogenetickými nebo molekulárními abnormalitami (kromě FLT3-mutované AML).
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.

• Přiměřená funkce ledvin:

  A. Vypočtená clearance kreatininu (stanovená pomocí MDRD) ≥50 ml/min/1,73 m2, nebo sérový kreatinin <1,5x horní hranice normálu (ULN);

• Přiměřená funkce jater:

  1. Celkový sérový bilirubin ≤ 2,0 x ULN (pokud není bilirubin principiálně nekonjugovaný a existuje silné podezření na subklinickou hemolýzu nebo pokud pacient nemá zdokumentovanou Gilbertovu chorobu);
  2. aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 3,0 x ULN;
  3. Alkalická fosfatáza ≤ 3,0 x ULN.
• Těhotenský test v séru nebo moči (pro pacientky ve fertilním věku) s minimální citlivostí 25 IU/L nebo ekvivalentních jednotek lidského choriového gonadotropinu (HCG) negativní při screeningu.
• Pacienti mužského i ženského pohlaví ve fertilním věku a s rizikem těhotenství musí souhlasit s používáním dvou vysoce účinných metod antikoncepce v průběhu studie a po dobu 180 dnů po poslední dávce decitabinu a poslední dávce glasdegibu, podle toho, co nastane později.

• Pacientky, které nejsou ve fertilním věku (tj. splňovat alespoň 1 z následujících kritérií):

  1. podstoupili dokumentovanou hysterektomii a/nebo bilaterální ooforektomii;
  2. Mít lékařsky potvrzené selhání vaječníků;
  3. Dosáhli postmenopauzálního stavu, definovaného následovně: zastavení pravidelné menstruace po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců bez alternativní patologické nebo fyziologické příčiny; stav může být potvrzen tím, že hladina sérového folikuly stimulujícího hormonu (FSH) je v laboratorním referenčním rozmezí pro ženy po menopauze.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří jsou kandidáty a ochotni podstoupit intenzivní indukční chemoterapii.
• Předchozí použití hypomethylačního činidla.
• Předchozí použití cytotoxické chemoterapie pro jakoukoli myeloidní malignitu (předchozí imunosupresivní léčba je povolena za předpokladu, že léčba bude ukončena do 8 týdnů od vstupu do studie; hydroxymočovina je povolena až do konce cyklu 1 studie).
• Předchozí transplantace hematopoetických kmenových buněk.
• Předchozí ošetření licencovaným nebo experimentálním vyhlazeným inhibitorem (SMOi) a/nebo hypomethylačním činidlem (HMA).
• Účast na klinické studii zahrnující hodnocený lék (fáze 1-4) během 4 týdnů před vstupem do studie nebo během 5 poločasů zkoušeného činidla, podle toho, co je větší.
• Velký chirurgický zákrok nebo ozařování během 12 týdnů před vstupem do studie.
• Pacienti, o kterých je známo, že jsou refrakterní na transfuze krevních destiček nebo erytrocytární transfuze podle institucionálních směrnic, nebo o kterých je známo, že odmítají nebo pravděpodobně odmítnou podporu krevních produktů.
• Léčba hematopoetickými růstovými faktory včetně: erytropoetinu, faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF) a faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF) nebo agonisty receptoru trombopoetinu během 3 týdnů před vstupem do studie.
• Jakýkoli pokračující zdravotní stav vyžadující chronické užívání středních až vysokých dávek steroidů (definovaných jako ≥10 mg/den prednisonu nebo ekvipotentní dávky jiného kortikosteroidu).
• Jakákoli protirakovinná léčba během 2 týdnů před vstupem do studie (včetně hydroxymočoviny, jak je uvedeno výše).
• Současné užívání nebo předpokládaný požadavek na léky, které jsou známy středně silnými až silnými induktory CYP3A4 (Příloha 2).
• Přítomnost souběžné aktivní malignity vyžadující aktivní systémovou léčbu
• Pacienti se známou aktivní, nekontrolovanou bakteriální, plísňovou nebo virovou infekcí, včetně hepatitidy B (HBV), hepatitidy C (HCV), známého viru lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění souvisejícího se syndromem získané imunodeficience (AIDS).
• Známé nekontrolované postižení centrálního nervového systému (CNS).
• Špatně kontrolované aktivní zdravotní stavy, které by podle úsudku výzkumníka narušovaly provádění studie.
• Aktivní srdeční dysrytmie stupně NCI CTCAE ≥2 (např. fibrilace síní) nebo QTcF interval >470 msec.
• Těhotné nebo kojící pacientky.