GLAD-AML - Glasdegib (Pf-04449913) com dois regimes padrão de decitabina para pacientes idosos com leucemia mielóide aguda de baixo risco

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter um diagnóstico morfologicamente confirmado de LMA de acordo com a classificação da OMS 2016 com doença de baixo risco, conforme definido pelas anormalidades citogenéticas ou moleculares (excluindo LMA com mutação FLT3).
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.

• Função Renal Adequada:

  a. Depuração de creatinina calculada (determinada por MDRD) ≥50mL/min/1,73m2, ou creatinina sérica <1,5x limite superior do normal (LSN);

• Função hepática adequada:

  1. Bilirrubina sérica total ≤ 2,0 x LSN (a menos que a bilirrubina seja principalmente não conjugada e haja forte suspeita de hemólise subclínica ou o paciente tenha doença de Gilbert documentada);
  2. Aspartato transaminase (AST) e Alanina transaminase (ALT) ≤ 3,0 x LSN;
  3. Fosfatase alcalina ≤ 3,0 x LSN.
• Teste de gravidez sérico ou urinário (para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar) com sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana (HCG) negativa na triagem.
• Pacientes do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar e com risco de gravidez devem concordar em usar dois métodos contraceptivos altamente eficazes durante todo o estudo e por 180 dias após a última dose de decitabina e a última dose de glasdegib, o que ocorrer mais tarde.

• Pacientes do sexo feminino que não têm potencial para engravidar (ou seja, preencher pelo menos 1 dos seguintes critérios):

  1. Foram submetidas a uma histerectomia documentada e/ou ooforectomia bilateral;
  2. Ter insuficiência ovariana clinicamente confirmada;
  3. Ter atingido o estado pós-menopausa, definido da seguinte forma: interrupção da menstruação regular por pelo menos 12 meses consecutivos sem causa patológica ou fisiológica alternativa; o status pode ser confirmado por ter um nível sérico de hormônio folículo estimulante (FSH) dentro da faixa de referência do laboratório para mulheres na pós-menopausa.

Critério de exclusão:

• Pacientes candidatos e dispostos a receber quimioterapia de indução intensiva.
• Uso prévio de um agente hipometilante.
• Uso prévio de quimioterapia citotóxica para qualquer malignidade mielóide (terapia imunossupressora prévia é permitida, desde que o tratamento seja interrompido dentro de 8 semanas a partir da entrada no estudo; hidroxiureia é permitida até o final do ciclo 1 no estudo).
• Transplante prévio de células-tronco hematopoiéticas.
• Tratamento prévio com um inibidor suavizado licenciado ou experimental (SMOi) e/ou agente hipometilante (HMA).
• Participação em um estudo clínico envolvendo medicamento(s) experimental(is) (Fases 1-4) dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo ou dentro de 5 meias-vidas do agente experimental, o que for maior.
• Grande cirurgia ou radiação dentro de 12 semanas antes da entrada no estudo.
• Pacientes sabidamente refratários a transfusões de plaquetas ou concentrados de hemácias de acordo com as diretrizes institucionais, ou que recusam ou provavelmente recusarão o suporte de produtos sanguíneos.
• Tratamento com fatores de crescimento hematopoiéticos, incluindo: eritropoetina, fator estimulante de colônias de granulócitos (G-CSF) e fator estimulante de colônias de macrófagos granulócitos (GM-CSF) ou agonistas do receptor de trombopoietina dentro de 3 semanas antes da entrada no estudo.
• Qualquer condição médica contínua que requeira o uso crônico de esteroides em dose moderada a alta (definida como ≥10 mg/dia de prednisona ou dose equipotente de outro corticosteroide).
• Qualquer tratamento anti-câncer dentro de 2 semanas antes da entrada no estudo (incluindo hidroxiureia como acima).
• Uso atual ou necessidade antecipada de medicamentos conhecidos como indutores moderados a fortes do CYP3A4 (Apêndice 2).
• Presença de malignidade ativa concomitante que requer terapia sistêmica ativa
• Pacientes com infecção bacteriana, fúngica ou viral ativa e não controlada, incluindo hepatite B (HBV), hepatite C (HCV), vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecido ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
• Envolvimento descontrolado conhecido do sistema nervoso central (SNC).
• Condições médicas ativas mal controladas que, de acordo com o julgamento do investigador, interfeririam na condução do estudo.
• Disritmias cardíacas ativas de Grau NCI CTCAE ≥2 (por exemplo, fibrilação atrial) ou intervalo QTcF >470 mseg.
• Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando.