Ivosidenib (AG-120) avec nivolumab dans les tumeurs mutantes IDH1

Critère d'intégration:

• Avoir ≥18 ans.
• Avoir un diagnostic histopathologique (échantillon de biopsie tumorale frais ou en banque, de préférence prélevé au cours des 3 dernières années) d'une tumeur solide avancée pour laquelle un traitement curatif n'est pas disponible et avoir subi des options de traitement standard appropriées (de l'avis de l'investigateur traitant) .

• Avoir une maladie documentée avec mutation du gène IDH1 (à partir d'une biopsie tumorale fraîche ou du tissu tumoral mis en banque le plus récent disponible) sur la base d'un séquençage certifié CLIA (variantes de mutation R132C/L/G/H/S testées).

  • Pour le gliome, doit avoir à la fois 1) une maladie améliorant le contraste et 2) le grade II de l'OMS 2016
• Avoir un score ECOG PS de 0 ou 1 (Annexe 11.1)
• Avoir au moins une lésion évaluable et mesurable telle que définie par RECIST v1.1 (tumeurs solides) ou Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) Criteria (gliome).
• Avoir récupéré des toxicités associées à un traitement anticancéreux antérieur jusqu'au départ ou ≤ grade 1, sauf stabilisation sous prise en charge médicale par l'investigateur.

• Avoir une fonction adéquate de la moelle osseuse, comme en témoignent :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mm3 ou 1,5 × 109/L
  • Hémoglobine ≥ 8 g/dL
  • Plaquettes ≥ 100 000/mm3 ou 100 × 109/L

• Avoir une fonction hépatique adéquate, comme en témoignent :

  • Bilirubine totale sérique ≤ 2 × limite supérieure de la normale (LSN), sauf en cas de maladie de Gilbert
  • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 5 × LSN en présence de métastases hépatiques (ou tumeur hépatique primitive) OU ≤ 2 × LSN chez les patients atteints de gliome

• Avoir une fonction rénale adéquate comme en témoigne :

  • Créatinine sérique < 1,5 × LSN OU Clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min selon l'estimation du débit de filtration glomérulaire (DFG) de Cockroft-Gault : (140 - Âge) x (poids en kg) x (0,85 si femme)/72 x sérum créatinine

• Être capable de comprendre et disposé à signer le formulaire de consentement éclairé (ou avoir une représentation légale) et à se conformer aux visites prévues, aux plans de traitement, aux procédures et aux tests de laboratoire, y compris les prélèvements sanguins périphériques en série, les biopsies et les prélèvements d'urine, pendant l'étude. Un représentant légalement autorisé peut donner son consentement au nom d'un participant autrement incapable de fournir un consentement éclairé s'il est acceptable et approuvé par l'IRB/Comité d'éthique indépendant (CEI).
• Les participantes ayant un potentiel de reproduction doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant l'administration initiale du médicament à l'étude, puis toutes les 4 semaines ± 1 semaine, ou une confirmation négative d'un obstétricien en cas de résultats de grossesse sérique équivoques. Les femmes en âge de procréer sont définies comme des femmes sexuellement matures qui n'ont pas subi d'hystérectomie, d'ovariectomie bilatérale ou d'occlusion des trompes ou qui n'ont pas été naturellement ménopausées (c'est-à-dire qui n'ont pas eu leurs règles) pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire qui n'ont pas eu menstruations à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents). Les hommes dont les partenaires sont des femmes ayant un potentiel de procréation doivent convenir qu'eux-mêmes ou leurs partenaires utiliseront deux formes efficaces de contraception (y compris au moins une forme de barrière) lorsqu'ils s'engagent dans une activité sexuelle reproductive.
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) recevant nivolumab seront invitées à adhérer à la contraception pendant une période de 5 mois après la dernière dose de nivolumab. Les hommes recevant nivolumab et qui sont sexuellement actifs avec WOCBP seront invités à adhérer à la contraception pendant une période de 7 mois après la dernière dose de nivolumab.
• Les formes efficaces de contraception sont définies comme les contraceptifs oraux hormonaux, les injectables, les patchs, les dispositifs intra-utérins, les systèmes de libération d'hormones intra-utérines, la ligature bilatérale des trompes, les préservatifs avec spermicide ou la stérilisation du partenaire masculin.

Critère d'exclusion:

• A reçu un inhibiteur IDH antérieur.
• A reçu une thérapie de point de contrôle antérieure (anticorps anti-PD1/L1 ou anti-CTLA4)
• A reçu un traitement anticancéreux systémique ou un agent expérimental < 2 semaines avant le jour 1). De plus, la première dose du traitement à l'étude ne doit pas être administrée avant qu'une période ≥ 5 demi-vies (t1/2) de l'agent expérimental ne se soit écoulée.
• Pour les patients atteints de tumeur solide : radiothérapie reçue sur les sites métastatiques de la maladie < 2 semaines avant le jour 1 et pour les patients atteints de gliome ayant reçu une radiothérapie dans les 3 mois précédents.
• Pour les patients atteints de tumeur solide, ont subi une radiothérapie hépatique, une chimioembolisation et une ablation par radiofréquence < 4 semaines avant le jour 1.
• Les participants ne doivent pas avoir de diagnostic d'immunodéficience ou recevoir une corticothérapie systémique à une dose > 10 mg de prednisone par jour ou l'équivalent au moment de la première dose du traitement à l'étude.
• Les participants ne doivent pas avoir de maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Thérapie de remplacement (par ex. la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
• Les participants ne doivent pas avoir d'antécédents connus de pneumonite non infectieuse nécessitant des stéroïdes pour le traitement.
• Les participants ne doivent présenter aucun signe de maladie pulmonaire interstitielle.
• Pour les patients atteints de tumeur solide, ont des métastases cérébrales symptomatiques connues nécessitant des stéroïdes. Les participants avec des métastases cérébrales précédemment diagnostiquées sont éligibles s'ils ont terminé leur traitement et se sont remis des effets aigus de la radiothérapie ou de la chirurgie avant l'entrée dans l'étude, ont interrompu le traitement aux corticostéroïdes pour ces métastases pendant au moins 1 semaine et ont une maladie radiographiquement stable pendant au moins moins 1 mois avant l'entrée à l'étude.
• Avoir des antécédents d'un autre cancer primitif actif nécessitant un traitement, progressant ou pour lequel l'investigateur traitant pense que l'évaluation de la maladie ne sera pas fiable.
• Avoir des preuves d'hémorragie intracrânienne ou intra-tumorale, soit par IRM, soit par tomodensitométrie (TDM). Les participants présentant des changements post-chirurgicaux résolutifs, une hémorragie ponctuée ou une hémosidérine sont éligibles.
• A subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines suivant le jour 1 ou n'a pas récupéré des toxicités post-opératoires.
• êtes enceinte ou allaitez.
• Prenez des inducteurs puissants connus du CYP3A4 ou des médicaments substrats sensibles du CYP3A4 avec une fenêtre thérapeutique étroite (annexe 0), à moins qu'ils ne puissent être transférés à d'autres médicaments dans les ≥ 5 t1/2 avant l'administration.
• Prend des médicaments substrats sensibles au transporteur de la glycoprotéine P (P-gp) avec une fenêtre thérapeutique étroite (annexe 0), à moins qu'ils ne puissent être transférés à d'autres médicaments dans les ≥ 5 t1/2 avant l'administration du traitement à l'étude.
• Avoir une infection active nécessitant un traitement anti-infectieux systémique ou avec une fièvre inexpliquée> 38,5 ° C dans les 7 jours suivant le jour 1 (à la discrétion de l'investigateur traitant) les participants atteints de fièvre tumorale peuvent être inscrits).
• Avoir une hypersensibilité connue à l'un des composants de l'ivosidenib ou du nivolumab.
• Avoir une maladie cardiaque active significative dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude, y compris une insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) (annexe 0) ; infarctus du myocarde; une angine instable; et/ou accident vasculaire cérébral.
• Avoir un intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque (selon la formule de Fridericia) (QTcF) (Annexe 0) ≥ 480 ms ou d'autres facteurs qui augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QT ou d'événements arythmiques (p. ex., insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux d'intervalle QT long syndrome). Le bloc de branche et l'allongement de l'intervalle QTcF sont autorisés avec l'approbation du moniteur médical.
• Prend des médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT (annexe 0), à moins qu'ils ne puissent être transférés à d'autres médicaments dans les ≥ 5 t1/2 avant le dosage ou à moins que les médicaments puissent être correctement surveillés pendant l'étude. (Si un médicament équivalent n'est pas disponible, le QTcF doit être étroitement surveillé.)
• Avoir des infections actives connues de l'hépatite B (VHB) ou de l'hépatite C (VHC), des résultats positifs connus pour les anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou une maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA). Les participants ayant une réponse virale soutenue au traitement du VHC ou une immunité à une infection antérieure par le VHB seront autorisés. Les participants atteints d'un VHB chronique qui est suffisamment supprimé par la pratique institutionnelle seront autorisés.
• Avoir toute autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique, y compris des idées ou comportements suicidaires récents (dans les 12 mois suivant le jour 1) ou actifs, ou une anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du produit expérimental ou pouvant interférer avec le l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur traitant, rendrait le participant inapproprié pour participer à cette étude.
• Avoir une maladie gastro-intestinale inflammatoire active connue, une diarrhée chronique, une résection gastrique antérieure ou une dysphagie abdominale, un syndrome de l'intestin court, une gastroparésie ou d'autres conditions qui limitent l'ingestion ou l'absorption gastro-intestinale de médicaments administrés par voie orale. Le reflux gastro-oesophagien sous traitement médical est autorisé (en supposant qu'il n'y a pas de potentiel d'interaction médicamenteuse).
• Avoir été placé en institution par une ordonnance rendue soit par l'autorité judiciaire, soit par l'administration.