Ivosidenib (AG-120) con nivolumab nei tumori mutanti IDH1

Criterio di inclusione:

• Avere ≥18 anni di età.
• Avere una diagnosi istopatologica (campione di biopsia tumorale fresca o in banca, preferibilmente raccolto negli ultimi 3 anni) di un tumore solido avanzato per il quale non è disponibile un trattamento curativo e sono stati sottoposti a opzioni terapeutiche standard appropriate (secondo l'opinione dello sperimentatore curante) .

• Avere una malattia mutata del gene IDH1 documentata (da una nuova biopsia tumorale o dal più recente tessuto tumorale disponibile in banca) basato sul sequenziamento certificato CLIA (varianti di mutazione R132C/L/G/H/S testate).

  • Per il glioma, deve avere sia 1) malattia che aumenta il contrasto sia 2) grado II dell'OMS 2016
• Avere un punteggio ECOG PS di 0 o 1 (Appendice 11.1)
• Avere almeno una lesione valutabile e misurabile come definito da RECIST v1.1 (tumori solidi) o Criteri di valutazione della risposta in neuro-oncologia (RANO) (glioma).
• - Si sono ripresi dalle tossicità associate alla precedente terapia antitumorale al basale o ≤ grado 1 a meno che non si siano stabilizzati sotto la gestione medica dello sperimentatore.

• Avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo come evidenziato da:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mm3 o 1,5 × 109/L
  • Emoglobina ≥ 8 g/dL
  • Piastrine ≥ 100.000/mm3 o 100 × 109/L

• Avere un'adeguata funzionalità epatica come evidenziato da:

  • Bilirubina totale sierica ≤ 2 × limite superiore della norma (ULN), a meno che non sia considerato dovuto alla malattia di Gilbert
  • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 5 × ULN in presenza di metastasi epatiche (o tumore epatico primario) O ≤ 2 × ULN nei pazienti con glioma

• Avere una funzionalità renale adeguata come evidenziato da:

  • Creatinina sierica < 1,5 × ULN O Clearance della creatinina ≥ 50 mL/min in base alla stima della velocità di filtrazione glomerulare (GFR) di Cockroft-Gault: (140 - Età) x (peso in kg) x (0,85 se femmina)/72 x siero creatinina

• Essere in grado di comprendere e voler firmare il modulo di consenso informato (o avere una rappresentanza legale) e rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, le procedure e i test di laboratorio, inclusi prelievi seriali di sangue periferico, biopsie e prelievi di urina, durante lo studio. Un rappresentante legalmente autorizzato può acconsentire per conto di un partecipante che altrimenti non sarebbe in grado di fornire il consenso informato, se accettabile e approvato dall'IRB/Comitato etico indipendente (IEC).
• Le partecipanti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima della somministrazione iniziale del farmaco in studio, quindi ogni 4 settimane ± 1 settimana o una conferma negativa da parte di un ostetrico in caso di risultati di gravidanza su siero equivoci. Le donne con potenziale riproduttivo sono definite come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia, ovariectomia bilaterale o occlusione tubarica o che non sono state naturalmente in postmenopausa (ovvero, che non hanno avuto le mestruazioni) per almeno 24 mesi consecutivi (ovvero, non hanno avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi). Gli uomini con partner che sono donne con potenziale riproduttivo devono concordare che loro oi loro partner utilizzeranno due forme efficaci di contraccezione (inclusa almeno una forma di barriera) durante l'attività sessuale riproduttiva.
• Le donne in età fertile (WOCBP) che ricevono nivolumab saranno istruite ad aderire alla contraccezione per un periodo di 5 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab. Gli uomini che ricevono nivolumab e che sono sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 7 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab.
• Forme efficaci di contraccezione sono definite come contraccettivi orali ormonali, iniettabili, cerotti, dispositivi intrauterini, sistemi intrauterini di rilascio di ormoni, legatura bilaterale delle tube, preservativi con spermicida o sterilizzazione del partner maschile.

Criteri di esclusione:

• Ricevuto un precedente inibitore dell'IDH.
• Ricevuta una precedente terapia di checkpoint (anticorpo anti-PD1/L1 o anti-CTLA4)
• Ricevuta terapia antitumorale sistemica o un agente sperimentale < 2 settimane prima del giorno 1). Inoltre, la prima dose del trattamento in studio non deve essere somministrata prima che sia trascorso un periodo ≥ 5 emivite (t1/2) dell'agente sperimentale.
• Per i pazienti con tumore solido: hanno ricevuto radioterapia nei siti metastatici della malattia <2 settimane prima del giorno 1 e per i pazienti con glioma hanno ricevuto radiazioni nei 3 mesi precedenti.
• Per i pazienti con tumore solido, sono stati sottoposti a radiazioni epatiche, chemioembolizzazione e ablazione con radiofrequenza <4 settimane prima del giorno 1.
• - I partecipanti non devono avere una diagnosi di immunodeficienza o stanno ricevendo una terapia steroidea sistemica a una dose di> 10 mg di prednisone al giorno o equivalente al momento della prima dose del trattamento in studio.
• I partecipanti non devono avere una malattia autoimmune attiva che abbia richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). Terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• I partecipanti non devono avere una storia nota di polmonite non infettiva che abbia richiesto steroidi per il trattamento.
• I partecipanti non devono avere prove di malattia polmonare interstiziale.
• Per i pazienti con tumore solido, sono note metastasi cerebrali sintomatiche che richiedono steroidi. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente diagnosticate sono idonei se hanno completato il trattamento e si sono ripresi dagli effetti acuti della radioterapia o della chirurgia prima dell'ingresso nello studio, hanno interrotto il trattamento con corticosteroidi per queste metastasi per almeno 1 settimana e hanno una malattia radiograficamente stabile per almeno almeno 1 mese prima dell'ingresso nello studio.
• Avere una storia di un altro tumore primario attivo che richiede trattamento, in progressione o per il quale lo sperimentatore curante ritiene che renderà inaffidabile la valutazione della malattia.
• Avere evidenza di emorragia intracranica o intratumorale mediante risonanza magnetica o tomografia computerizzata (TC). Sono ammissibili i partecipanti con risoluzione di cambiamenti post-chirurgici, emorragia puntata o emosiderina.
• - Ha subito un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dal giorno 1 o non si è ripreso dalle tossicità post-operatorie.
• Sono incinta o allattano.
• Stanno assumendo forti induttori noti del CYP3A4 o farmaci substrati sensibili del CYP3A4 con una finestra terapeutica ristretta (Appendice 0), a meno che non possano essere trasferiti ad altri farmaci entro ≥5 t1/2 prima della somministrazione.
• - Stanno assumendo farmaci substrati sensibili al trasportatore della glicoproteina P (P-gp) con una finestra terapeutica ristretta (Appendice 0), a meno che non possano essere trasferiti ad altri farmaci entro ≥ 5 t1/2 prima della somministrazione del trattamento in studio.
• Avere un'infezione attiva che richiede una terapia anti-infettiva sistemica o con una febbre inspiegabile> 38,5 ° C entro 7 giorni dal giorno 1 (a discrezione dello sperimentatore curante) possono essere arruolati partecipanti con febbre tumorale).
• Avere qualsiasi ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti di ivosidenib o nivolumab.
• Avere una significativa malattia cardiaca attiva entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, inclusa l'insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) (Appendice 0); infarto miocardico; angina instabile; e/o ictus.
• Avere un intervallo QT corretto in base alla frequenza cardiaca (utilizzando la formula di Fridericia) (QTcF) (Appendice 0) ≥ 480 ms o altri fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT o eventi aritmici (p. es., insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di intervallo QT lungo sindrome). Il blocco di branca e l'intervallo QTcF prolungato sono consentiti previa approvazione del Medical Monitor.
• - Stanno assumendo farmaci noti per prolungare l'intervallo QT (Appendice 0), a meno che non possano essere trasferiti ad altri farmaci entro ≥ 5 t1/2 prima della somministrazione o a meno che i farmaci non possano essere adeguatamente monitorati durante lo studio. (Se non è disponibile un farmaco equivalente, il QTcF deve essere attentamente monitorato.)
• Avere infezioni attive note da epatite B (HBV) o epatite C (HCV), positività nota per gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). Saranno ammessi i partecipanti con una risposta virale sostenuta al trattamento dell'HCV o immunità a una precedente infezione da HBV. Saranno ammessi i partecipanti con HBV cronico adeguatamente soppresso secondo la pratica istituzionale.
• Avere qualsiasi altra condizione medica o psichiatrica acuta o cronica, inclusa ideazione o comportamento suicidario recente (entro 12 mesi dal giorno 1) o attivo, o un'anomalia di laboratorio che può aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale o può interferire con il interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore curante, renderebbe il partecipante non idoneo per l'ingresso in questo studio.
• Avere una malattia gastrointestinale infiammatoria attiva, diarrea cronica, precedente resezione gastrica o disfagia della fascia addominale, sindrome dell'intestino corto, gastroparesi o altre condizioni che limitano l'ingestione o l'assorbimento gastrointestinale di farmaci somministrati per via orale. È consentita la malattia da reflusso gastroesofageo sotto trattamento medico (presupponendo che non vi sia potenziale interazione farmacologica).
• Sono stati affidati ad un ente con provvedimento dell'autorità giudiziaria o amministrativa.