Ivosidenib (AG-120) med Nivolumab i IDH1 mutanttumörer

Inklusionskriterier:

• Vara ≥18 år.
• Ha en histopatologisk diagnos (färskt eller samlat tumörbiopsiprov, helst insamlat inom de senaste 3 åren) av en avancerad solid tumör för vilken kurativ behandling inte är tillgänglig och har genomgått lämpliga behandlingsalternativ för standardvård (enligt den behandlande utredarens åsikt) .

• Har en dokumenterad IDH1-genmuterad sjukdom (från en ny tumörbiopsi eller den senaste tillgängliga tumörvävnaden) baserad på CLIA-certifierad sekvensering (testade R132C/L/G/H/S-mutationsvarianter).

  • För gliom, måste ha både 1) kontrasthöjande sjukdom och 2) WHO 2016 grad II
• Ha ett ECOG PS-poäng på 0 eller 1 (bilaga 11.1)
• Ha minst en evaluerbar och mätbar lesion enligt definitionen av RECIST v1.1 (solida tumörer) eller Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) Criteria (gliom).
• Har återhämtat sig från toxicitet associerad med tidigare anticancerterapi till baseline eller ≤ grad 1 såvida inte stabiliserad under medicinsk behandling per utredare.

• Ha adekvat benmärgsfunktion, vilket framgår av:

  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mm3 eller 1,5 × 109/L
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dL
  • Trombocyter ≥ 100 000/mm3 eller 100 × 109/L

• Ha adekvat leverfunktion, vilket framgår av:

  • Totalt serumbilirubin ≤ 2 × övre normalgräns (ULN), såvida det inte anses bero på Gilberts sjukdom
  • Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 5 × ULN i närvaro av levermetastaser (eller primär levertumör) ELLER ≤ 2 × ULN hos gliompatienter

• Ha adekvat njurfunktion vilket framgår av:

  • Serumkreatinin < 1,5 × ULN ELLER Kreatininclearance ≥ 50 mL/min baserat på Cockroft-Gaults glomerulära filtrationshastighet (GFR) uppskattning: (140 - Ålder) x (vikt i kg) x (0,85 om hona)/72 x serum kreatinin

• Kunna förstå och vara villig att underteckna formuläret för informerat samtycke (eller ha juridisk representation) och följa schemalagda besök, behandlingsplaner, procedurer och laboratorietester, inklusive seriell perifer blodprovtagning, biopsier och urinprover, under studien. En lagligt auktoriserad representant kan ge sitt samtycke på uppdrag av en deltagare som annars inte kan ge informerat samtycke om det är acceptabelt för och godkänt av IRB/Independent Ethics Committee (IEC).
• Kvinnliga deltagare med reproduktionspotential måste ha negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar före den första administreringen av studieläkemedlet, sedan var 4:e vecka ± 1 vecka, eller en negativ bekräftelse från en obstetriker vid tvetydiga serumgraviditetsresultat. Kvinnor med reproduktionspotential definieras som sexuellt mogna kvinnor som inte har genomgått en hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal ocklusion eller som inte har varit naturligt postmenopausala (dvs som inte har haft menstruation) under minst 24 månader i följd (dvs. mens när som helst under de föregående 24 månaderna i följd). Män med partner som är kvinnor med reproduktionspotential måste gå med på att de eller deras partner kommer att använda två effektiva former av preventivmedel (inklusive minst en barriärform) när de deltar i reproduktiv sexuell aktivitet.
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) som får nivolumab kommer att instrueras att följa preventivmedel under en period av 5 månader efter den sista dosen nivolumab. Män som får nivolumab och som är sexuellt aktiva med WOCBP kommer att instrueras att följa preventivmedel under en period av 7 månader efter den sista dosen nivolumab.
• Effektiva former av preventivmedel definieras som hormonella orala preventivmedel, injicerbara plåster, plåster, intrauterina anordningar, intrauterina hormonfrisättande system, bilateral tubal ligering, kondomer med spermiedödande medel eller sterilisering av manlig partner.

Exklusions kriterier:

• Fick en tidigare IDH-hämmare.
• Fick tidigare kontrollpunktsbehandling (anti-PD1/L1 eller anti-CTLA4 antikropp)
• Fick systemisk anticancerbehandling eller ett prövningsmedel < 2 veckor före dag 1). Dessutom bör den första dosen av studiebehandlingen inte ske innan en period på ≥ 5 halveringstider (t1/2) av prövningsmedlet har förflutit.
• För patienter med solida tumörer: fick strålbehandling till metastaserande sjukdomsställen < 2 veckor före dag 1 och för gliompatienter har fått strålning inom 3 månader tidigare.
• För patienter med solida tumörer, har genomgått leverbestrålning, kemoembolisering och radiofrekvensablation < 4 veckor före dag 1.
• Deltagarna får inte ha diagnosen immunbrist eller får systemisk steroidbehandling i en dos på > 10 mg prednison dagligen eller motsvarande vid tidpunkten för den första dosen av studiebehandlingen.
• Deltagarna får inte ha aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
• Deltagarna får inte ha en känd historia av icke-infektiös pneumonit som krävde steroider för behandling.
• Deltagare får inte ha bevis för interstitiell lungsjukdom.
• För patienter med solida tumörer, har kända symtomatiska hjärnmetastaser som kräver steroider. Deltagare med tidigare diagnostiserade hjärnmetastaser är behöriga om de har avslutat sin behandling och har återhämtat sig från de akuta effekterna av strålbehandling eller operation före studiestart, har avbrutit kortikosteroidbehandling för dessa metastaser i minst 1 vecka och har radiografiskt stabil sjukdom i kl. senast 1 månad före studiestart.
• Har en historia av en annan primär cancer som är aktiv som kräver behandling, fortskrider eller för vilken den behandlande utredaren tror kommer att göra sjukdomsbedömningen opålitlig.
• Har tecken på intrakraniell eller intratumoral blödning antingen genom MRT eller datortomografisk (CT) skanning. Deltagare med lösta postoperativa förändringar, punktblödning eller hemosiderin är berättigade.
• Genomgick en större operation inom 4 veckor efter dag 1 eller har inte återhämtat sig från toxicitet efter operationen.
• Är gravid eller ammar.
• Tar kända starka CYP3A4-inducerare eller känsliga CYP3A4-substratmediciner med ett smalt terapeutiskt fönster (bilaga 0), såvida de inte kan överföras till andra läkemedel inom ≥5 t1/2 före dosering.
• Tar P-glykoprotein (P-gp) transportörkänsliga substratmediciner med ett smalt terapeutiskt fönster (bilaga 0), såvida de inte kan överföras till andra läkemedel inom ≥ 5 t1/2 före administrering av studiebehandling.
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk anti-infektionsbehandling eller med oförklarlig feber > 38,5°C inom 7 dagar från dag 1 (efter bedömning av den behandlande utredaren) kan deltagare med tumörfeber inkluderas).
• Har någon känd överkänslighet mot någon av komponenterna i ivosidenib eller nivolumab.
• Har betydande aktiv hjärtsjukdom inom 6 månader innan studiebehandlingen påbörjas, inklusive New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt (bilaga 0); hjärtinfarkt; instabil angina; och/eller stroke.
• Ha ett hjärtfrekvenskorrigerat QT-intervall (med hjälp av Fridericias formel) (QTcF) (Bilaga 0) ≥ 480 ms eller andra faktorer som ökar risken för QT-förlängning eller arytmiska händelser (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, familjehistoria med långt QT-intervall syndrom). Buntgrenblock och förlängt QTcF-intervall är tillåtna med godkännande av Medical Monitor.
• Tar mediciner som är kända för att förlänga QT-intervallet (bilaga 0), såvida de inte kan överföras till andra mediciner inom ≥ 5 t1/2 före dosering eller om inte medicinerna kan övervakas ordentligt under studien. (Om motsvarande medicinering inte är tillgänglig, bör QTcF övervakas noggrant.)
• Har kända aktiva hepatit B (HBV) eller hepatit C (HCV) infektioner, kända positiva resultat av antikroppar mot humant immunbristvirus (HIV), eller förvärvat immunbristsyndrom (AIDS) relaterad sjukdom. Deltagare med ett ihållande viralt svar på HCV-behandling eller immunitet mot tidigare HBV-infektion kommer att tillåtas. Deltagare med kronisk HBV som är tillräckligt undertryckt per institutionell praktik kommer att tillåtas.
• Har något annat akut eller kroniskt medicinskt eller psykiatriskt tillstånd, inklusive nyligen (inom 12 månader från dag 1) eller aktiva suicidtankar eller -beteende, eller en laboratorieavvikelse som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av prövningsprodukter eller kan störa tolkning av studieresultat och, enligt den behandlande utredarens bedömning, skulle göra deltagaren olämplig för inträde i denna studie.
• Har känt aktiv inflammatorisk gastrointestinal sjukdom, kronisk diarré, tidigare gastrisk resektion eller höftbandsdysfagi, short gut syndrome, gastropares eller andra tillstånd som begränsar intag eller gastrointestinal absorption av läkemedel som administreras oralt. Gastroesofageal refluxsjukdom under medicinsk behandling är tillåten (förutsatt att ingen läkemedelsinteraktionspotential).
• Har åtagit sig en institution genom ett beslut utfärdat av antingen rättsliga eller administrativa myndigheter.