Ivosidenib (AG-120) met nivolumab bij IDH1-mutante tumoren

Inclusiecriteria:

• Wees ≥18 jaar oud.
• Een histopathologische diagnose hebben (vers of opgeslagen tumorbiopsiemonster, bij voorkeur genomen binnen de laatste 3 jaar) van een gevorderde solide tumor waarvoor curatieve behandeling niet beschikbaar is en passende standaardbehandelingsopties hebben ondergaan (naar de mening van de behandelend onderzoeker) .

• Een gedocumenteerde IDH1-gen-gemuteerde ziekte hebben (van een verse tumorbiopsie of het meest recente opgeslagen tumorweefsel dat beschikbaar is) op basis van CLIA-gecertificeerde sequencing (R132C/L/G/H/S-mutatievarianten getest).

  • Voor glioom moet zowel 1) contrastverhogende ziekte als 2) WHO 2016 graad II zijn
• Een ECOG PS-score van 0 of 1 hebben (bijlage 11.1)
• Ten minste één evalueerbare en meetbare laesie hebben zoals gedefinieerd door RECIST v1.1 (vaste tumoren) of Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) Criteria (glioom).
• Zijn hersteld van toxiciteit geassocieerd met eerdere antikankertherapie tot baseline of ≤ graad 1, tenzij gestabiliseerd onder medische behandeling per onderzoeker.

• Een adequate beenmergfunctie hebben, zoals blijkt uit:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mm3 of 1,5 × 109/l
  • Hemoglobine ≥ 8 g/dl
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3 of 100 × 109/L

• Een adequate leverfunctie hebben, zoals blijkt uit:

  • Serum totaal bilirubine ≤ 2 × bovengrens van normaal (ULN), tenzij overwogen vanwege de ziekte van Gilbert
  • Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 5 × ULN in aanwezigheid van levermetastasen (of primaire levertumor) OF ≤ 2 × ULN bij glioompatiënten

• Een adequate nierfunctie hebben, zoals blijkt uit:

  • Serumcreatinine < 1,5 × ULN OF Creatinineklaring ≥ 50 ml/min gebaseerd op de Cockroft-Gault glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) schatting: (140 - Leeftijd) x (gewicht in kg) x (0,85 bij vrouw)/72 x serum creatinine

• In staat zijn om het geïnformeerde toestemmingsformulier te begrijpen en te ondertekenen (of juridische vertegenwoordiging te hebben) en om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplannen, procedures en laboratoriumtests, inclusief seriële perifere bloedafname, biopsieën en urinemonsters, tijdens het onderzoek. Een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger kan toestemming geven namens een deelnemer die anderszins niet in staat is om geïnformeerde toestemming te geven, indien dit aanvaardbaar is voor en goedgekeurd door de IRB/Independent Ethics Committee (IEC).
• Vrouwelijke deelnemers met reproductief potentieel moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, daarna elke 4 weken ± 1 week, of een negatieve bevestiging van een verloskundige in het geval van twijfelachtige serumzwangerschapsresultaten. Vruchtbare vrouwen worden gedefinieerd als geslachtsrijpe vrouwen die geen hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of eileidersocclusie hebben ondergaan of die niet van nature postmenopauzaal zijn (dwz niet menstrueren) gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden (dwz geen menstruatie hebben gehad). menstruatie op enig moment in de voorgaande 24 opeenvolgende maanden). Mannen met partners die vrouwen zijn met reproductief potentieel, moeten ermee instemmen dat zij of hun partners twee effectieve vormen van anticonceptie zullen gebruiken (waaronder ten minste één barrièrevorm) bij reproductieve seksuele activiteit.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) die nivolumab krijgen, zullen worden geïnstrueerd anticonceptie toe te passen gedurende een periode van 5 maanden na de laatste dosis nivolumab. Mannen die nivolumab krijgen en seksueel actief zijn met WOCBP zullen worden geïnstrueerd om anticonceptie te gebruiken gedurende een periode van 7 maanden na de laatste dosis nivolumab.
• Effectieve vormen van anticonceptie worden gedefinieerd als hormonale orale anticonceptiva, injectables, pleisters, intra-uteriene apparaten, intra-uteriene hormoonafgevende systemen, bilaterale afbinding van de eileiders, condooms met zaaddodend middel of sterilisatie van mannelijke partners.

Uitsluitingscriteria:

• Eerder een IDH-remmer gekregen.
• Eerdere checkpoint-therapie ontvangen (anti-PD1/L1- of anti-CTLA4-antilichaam)
• Kreeg systemische antikankertherapie of een onderzoeksmiddel < 2 weken voorafgaand aan Dag 1). Bovendien mag de eerste dosis van de studiebehandeling niet plaatsvinden voordat een periode van ≥ 5 halfwaardetijden (t1/2) van het onderzoeksmiddel is verstreken.
• Voor patiënten met een solide tumor: radiotherapie ontvangen op gemetastaseerde ziekteplaatsen < 2 weken voorafgaand aan dag 1 en voor glioompatiënten die binnen 3 maanden daarvoor zijn bestraald.
• Voor solide tumorpatiënten die leverbestraling, chemo-embolisatie en radiofrequente ablatie hebben ondergaan < 4 weken voorafgaand aan dag 1.
• Deelnemers mogen geen diagnose van immunodeficiëntie hebben of krijgen systemische steroïdtherapie met een dosis van> 10 mg prednison per dag of equivalent op het moment van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Deelnemers mogen geen actieve auto-immuunziekte hebben waarvoor in de afgelopen 2 jaar een systemische behandeling nodig was (dwz met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdenvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
• Deelnemers mogen geen bekende voorgeschiedenis hebben van niet-infectieuze pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren voor de behandeling.
• Deelnemers mogen geen bewijs hebben van interstitiële longziekte.
• Voor solide tumorpatiënten, bekende symptomatische hersenmetastasen waarvoor steroïden nodig zijn. Deelnemers met eerder gediagnosticeerde hersenmetastasen komen in aanmerking als ze hun behandeling hebben voltooid en zijn hersteld van de acute effecten van bestralingstherapie of chirurgie voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, de behandeling met corticosteroïden voor deze metastasen gedurende ten minste 1 week hebben gestaakt en radiografisch stabiele ziekte hebben gedurende ten minste minimaal 1 maand voor aanvang van de studie.
• Een voorgeschiedenis hebben van een andere primaire kanker die actief is en behandeling vereist, progressief is of waarvan de behandelend onderzoeker denkt dat de beoordeling van de ziekte onbetrouwbaar zal zijn.
• Bewijs hebben van intracraniale of intratumorale bloeding, hetzij door MRI of computertomografische (CT) scan. Deelnemers met het oplossen van postoperatieve veranderingen, puntbloeding of hemosiderine komen in aanmerking.
• Heeft binnen 4 weken na dag 1 een grote operatie ondergaan of is niet hersteld van postoperatieve toxiciteiten.
• Zwanger bent of borstvoeding geeft.
• Neemt bekende sterke CYP3A4-inductoren of gevoelige CYP3A4-substraatmedicatie met een smal therapeutisch venster (bijlage 0), tenzij deze binnen ≥5 t1/2 voorafgaand aan dosering kunnen worden overgezet op andere medicatie.
• P-glycoproteïne (P-gp)-transportergevoelige substraatmedicatie gebruikt met een smal therapeutisch venster (bijlage 0), tenzij ze binnen ≥ 5 t1/2 voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling kunnen worden overgezet op andere medicatie.
• Een actieve infectie hebben die systemische anti-infectieuze therapie vereist of met onverklaarbare koorts > 38,5 °C binnen 7 dagen na dag 1 (ter beoordeling van de behandelend onderzoeker) kunnen deelnemers met tumorkoorts worden ingeschreven).
• Een bekende overgevoeligheid hebben voor een van de bestanddelen van ivosidenib of nivolumab.
• Een significante actieve hartaandoening hebben binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, waaronder New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV congestief hartfalen (bijlage 0); hartinfarct; instabiele angina; en/of beroerte.
• Een voor de hartslag gecorrigeerd QT-interval hebben (volgens de formule van Fridericia) (QTcF) (bijlage 0) ≥ 480 ms of andere factoren die het risico op QT-verlenging of aritmische gebeurtenissen verhogen (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van een lang QT-interval syndroom). Bundeltakblok en verlengd QTcF-interval zijn toegestaan ​​met goedkeuring van de medische monitor.
• Medicijnen gebruiken waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen (bijlage 0), tenzij ze binnen ≥ 5 t1/2 vóór toediening kunnen worden overgezet op andere medicijnen of tenzij de medicijnen goed kunnen worden gecontroleerd tijdens het onderzoek. (Als gelijkwaardige medicatie niet beschikbaar is, moet QTcF nauwlettend worden gecontroleerd.)
• Bekende actieve hepatitis B (HBV)- of hepatitis C (HCV)-infecties, bekende positieve resultaten van antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of een aan het verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids) gerelateerde ziekte. Deelnemers met een aanhoudende virale respons op HCV-behandeling of immuniteit voor eerdere HBV-infectie zijn toegestaan. Deelnemers met chronisch HBV dat per instellingspraktijk adequaat is onderdrukt, worden toegelaten.
• Een andere acute of chronische medische of psychiatrische aandoening heeft, waaronder recente (binnen 12 maanden na dag 1) of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag, of een laboratoriumafwijking die het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of toediening van onderzoeksproducten of die de interpretatie van onderzoeksresultaten en, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker, de deelnemer ongeschikt zou maken voor deelname aan dit onderzoek.
• Actieve inflammatoire gastro-intestinale aandoeningen, chronische diarree, eerdere maagresectie of heupbanddysfagie, kortedarmsyndroom, gastroparese of andere aandoeningen hebben gekend die de inname of gastro-intestinale absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen beperken. Gastro-oesofageale refluxziekte onder medische behandeling is toegestaan ​​(ervan uitgaande dat er geen geneesmiddelinteractiepotentieel is).
• zijn opgenomen in een instelling op grond van een bevel van de gerechtelijke of administratieve autoriteiten.