Ivosidenib (AG-120) com nivolumab em tumores mutantes IDH1

Critério de inclusão:

• Ter ≥18 anos de idade.
• Ter um diagnóstico histopatológico (amostra de biópsia de tumor recente ou armazenada, preferencialmente coletada nos últimos 3 anos) de um tumor sólido avançado para o qual o tratamento curativo não está disponível e foi submetido a opções de tratamento padrão adequadas (na opinião do investigador do tratamento) .

• Ter uma doença documentada com mutação no gene IDH1 (a partir de uma biópsia de tumor recente ou do tecido tumoral armazenado mais recente disponível) com base no sequenciamento certificado pela CLIA (variantes de mutação R132C/L/G/H/S testadas).

  • Para glioma, deve ter 1) doença que realça o contraste e 2) OMS 2016 grau II
• Ter uma pontuação ECOG PS de 0 ou 1 (Apêndice 11.1)
• Ter pelo menos uma lesão avaliável e mensurável conforme definido pelo RECIST v1.1 (tumores sólidos) ou Critérios de Avaliação de Resposta em Neuro-Oncologia (RANO) (glioma).
• Recuperou-se de toxicidades associadas à terapia anticancerígena anterior até a linha de base ou ≤ grau 1, a menos que estabilizado sob tratamento médico por investigador.

• Ter função adequada da medula óssea, conforme evidenciado por:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mm3 ou 1,5 × 109/L
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dL
  • Plaquetas ≥ 100.000/mm3 ou 100 × 109/L

• Ter função hepática adequada, conforme evidenciado por:

  • Bilirrubina total sérica ≤ 2 × limite superior do normal (LSN), a menos que seja considerada devido à doença de Gilbert
  • Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 5 × LSN na presença de metástases hepáticas (ou tumor hepático primário) OU ≤ 2 × LSN em pacientes com glioma

• Ter função renal adequada, conforme evidenciado por:

  • Creatinina sérica < 1,5 × LSN OU depuração de creatinina ≥ 50 mL/min com base na estimativa da taxa de filtração glomerular (TFG) de Cockroft-Gault: (140 - Idade) x (peso em kg) x (0,85 se mulher)/72 x soro creatinina

• Ser capaz de entender e estar disposto a assinar o formulário de consentimento informado (ou ter representação legal) e cumprir as consultas agendadas, planos de tratamento, procedimentos e exames laboratoriais, incluindo amostragem seriada de sangue periférico, biópsias e amostragem de urina, durante o estudo. Um representante legalmente autorizado pode consentir em nome de um participante que de outra forma seria incapaz de fornecer consentimento informado se for aceitável e aprovado pelo IRB/Comitê de Ética Independente (IEC).
• Participantes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 h antes da administração inicial do medicamento do estudo, então a cada 4 semanas ± 1 semana, ou uma confirmação negativa de um obstetra em caso de resultados séricos de gravidez duvidosos. Mulheres com potencial reprodutivo são definidas como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a histerectomia, ooforectomia bilateral ou oclusão tubária ou que não foram naturalmente pós-menopáusicas (ou seja, que não menstruaram) por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, não tiveram menstruação a qualquer momento nos últimos 24 meses consecutivos). Homens com parceiras que são mulheres com potencial reprodutivo devem concordar que eles ou suas parceiras usarão duas formas eficazes de contracepção (incluindo pelo menos uma forma de barreira) ao se envolverem em atividades sexuais reprodutivas.
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) recebendo nivolumab serão instruídas a aderir à contracepção por um período de 5 meses após a última dose de nivolumab. Homens recebendo nivolumab e que são sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 7 meses após a última dose de nivolumab.
• Formas eficazes de contracepção são definidas como contraceptivos hormonais orais, injetáveis, adesivos, dispositivos intrauterinos, sistemas intrauterinos de liberação de hormônios, laqueadura bilateral de trompas, preservativos com espermicida ou esterilização do parceiro masculino.

Critério de exclusão:

• Recebeu um inibidor de IDH anterior.
• Recebeu terapia de checkpoint anterior (anticorpo anti-PD1/L1 ou anti-CTLA4)
• Recebeu terapia anticancerígena sistêmica ou um agente experimental < 2 semanas antes do Dia 1). Além disso, a primeira dose do tratamento do estudo não deve ocorrer antes de um período ≥ 5 meias-vidas (t1/2) do agente experimental ter decorrido.
• Para pacientes com tumor sólido: receberam radioterapia nos locais metastáticos da doença < 2 semanas antes do Dia 1 e para pacientes com glioma receberam radiação nos 3 meses anteriores.
• Para pacientes com tumor sólido, foram submetidos a radiação hepática, quimioembolização e ablação por radiofrequência < 4 semanas antes do Dia 1.
• Os participantes não devem ter um diagnóstico de imunodeficiência ou estar recebendo terapia com esteroides sistêmicos em uma dose de > 10 mg de prednisona diariamente ou equivalente no momento da primeira dose do tratamento do estudo.
• Os participantes não devem ter doença autoimune ativa que tenha exigido tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). Terapia de substituição (por ex. tiroxina, insulina ou terapia de reposição de corticosteroides fisiológicos para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Os participantes não devem ter um histórico conhecido de pneumonite não infecciosa que exija esteróides para tratamento.
• Os participantes não devem ter evidência de doença pulmonar intersticial.
• Para pacientes com tumores sólidos, metástases cerebrais sintomáticas conhecidas que requerem esteroides. Os participantes com metástases cerebrais previamente diagnosticadas são elegíveis se concluírem o tratamento e se recuperarem dos efeitos agudos da radioterapia ou cirurgia antes da entrada no estudo, interromperem o tratamento com corticosteroides para essas metástases por pelo menos 1 semana e apresentarem doença radiograficamente estável por pelo menos pelo menos 1 mês antes da entrada no estudo.
• Ter um histórico de outro câncer primário que está ativo requerendo tratamento, progredindo ou para o qual o investigador do tratamento acredita que tornará a avaliação da doença não confiável.
• Ter evidência de hemorragia intracraniana ou intratumoral por ressonância magnética ou tomografia computadorizada (TC). Os participantes com resolução de alterações pós-cirúrgicas, hemorragia puntiforme ou hemossiderina são elegíveis.
• Foram submetidos a cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas do Dia 1 ou não se recuperaram de toxicidades pós-cirúrgicas.
• Está grávida ou amamentando.
• Estão tomando indutores fortes do CYP3A4 conhecidos ou medicamentos sensíveis ao substrato do CYP3A4 com uma janela terapêutica estreita (Apêndice 0), a menos que possam ser transferidos para outros medicamentos dentro de ≥5 t1/2 antes da dosagem.
• Estão tomando medicamentos de substrato sensível ao transportador de glicoproteína P (P-gp) com uma janela terapêutica estreita (Apêndice 0), a menos que possam ser transferidos para outros medicamentos em ≥ 5 t1/2 antes da administração do tratamento do estudo.
• Ter uma infecção ativa que requeira terapia anti-infecciosa sistêmica ou com febre inexplicada > 38,5°C dentro de 7 dias do Dia 1 (a critério do investigador responsável pelo tratamento) participantes com febre tumoral podem ser inscritos).
• Tem qualquer hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes de ivosidenib ou nivolumab.
• Ter doença cardíaca ativa significativa dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo, incluindo insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) (Apêndice 0); infarto do miocárdio; angina instável; e/ou AVC.
• Ter um intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca (usando a fórmula de Fridericia) (QTcF) (Apêndice 0) ≥ 480 ms ou outros fatores que aumentam o risco de prolongamento do QT ou eventos arrítmicos (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de intervalo QT longo síndrome). Bloqueio de ramo e intervalo QTcF prolongado são permitidos com a aprovação do Monitor Médico.
• Estão tomando medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT (Apêndice 0), a menos que possam ser transferidos para outros medicamentos dentro de ≥ 5 t1/2 antes da dosagem ou a menos que os medicamentos possam ser monitorados adequadamente durante o estudo. (Se a medicação equivalente não estiver disponível, o QTcF deve ser monitorado de perto.)
• Tiver infecções ativas por hepatite B (HBV) ou hepatite C (HCV), resultados positivos conhecidos de anticorpos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). Serão permitidos participantes com uma resposta viral sustentada ao tratamento do VHC ou imunidade à infecção anterior pelo VHB. Serão permitidos participantes com HBV crônico adequadamente suprimido pela prática institucional.
• Ter qualquer outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (dentro de 12 meses do Dia 1), ou uma anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto experimental ou que possa interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador responsável, tornaria o participante inadequado para entrar neste estudo.
• Ter conhecido doença inflamatória gastrointestinal ativa, diarreia crônica, ressecção gástrica anterior ou disfagia de banda abdominal, síndrome do intestino curto, gastroparesia ou outras condições que limitam a ingestão ou absorção gastrointestinal de medicamentos administrados por via oral. A doença do refluxo gastroesofágico sob tratamento médico é permitida (desde que não haja potencial de interação medicamentosa).
• Ter sido internado em instituição por ordem judicial ou administrativa.