Ivosidenib (AG-120) con nivolumab en tumores mutantes IDH1

Criterios de inclusión:

• Ser ≥18 años de edad.
• Tener un diagnóstico histopatológico (muestra de biopsia tumoral fresca o de banco, preferiblemente recolectada en los últimos 3 años) de un tumor sólido avanzado para el cual no hay tratamiento curativo disponible y se han sometido a opciones de tratamiento de atención estándar adecuadas (en opinión del investigador tratante) .

• Tener una enfermedad mutada en el gen IDH1 documentada (a partir de una biopsia de tumor reciente o del tejido tumoral almacenado más reciente disponible) según la secuenciación certificada por CLIA (variantes de mutación R132C/L/G/H/S probadas).

  • Para el glioma, debe tener 1) enfermedad que intensifica el contraste y 2) grado II de la OMS de 2016
• Tener una puntuación ECOG PS de 0 o 1 (Apéndice 11.1)
• Tener al menos una lesión evaluable y medible según lo definido por RECIST v1.1 (tumores sólidos) o Criterios de evaluación de respuesta en neurooncología (RANO) (glioma).
• Se han recuperado de las toxicidades asociadas con la terapia anticancerígena previa al nivel inicial o ≤ grado 1, a menos que se estabilicen bajo control médico por investigador.

• Tener una función adecuada de la médula ósea como lo demuestra:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mm3 o 1,5 × 109/L
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dL
  • Plaquetas ≥ 100.000/mm3 o 100 × 109/L

• Tener una función hepática adecuada como lo demuestra:

  • Bilirrubina sérica total ≤ 2 × límite superior normal (ULN), a menos que se considere debido a la enfermedad de Gilbert
  • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 5 × ULN en presencia de metástasis hepáticas (o tumor hepático primario) O ≤ 2 × ULN en pacientes con glioma

• Tener una función renal adecuada evidenciada por:

  • Creatinina sérica < 1,5 × LSN O aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min según la tasa de filtración glomerular (TFG) de Cockroft-Gault: (140 - Edad) x (peso en kg) x (0,85 si es mujer)/72 x suero creatinina

• Ser capaz de comprender y estar dispuesto a firmar el formulario de consentimiento informado (o tener representación legal) y cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, los procedimientos y las pruebas de laboratorio, incluido el muestreo de sangre periférica en serie, las biopsias y el muestreo de orina, durante el estudio. Un representante legalmente autorizado puede dar su consentimiento en nombre de un participante que de otro modo no puede dar su consentimiento informado si es aceptable para el IRB/Comité de Ética Independiente (IEC) y lo aprueba.
• Las participantes femeninas con potencial reproductivo deben tener pruebas de embarazo en suero negativas dentro de las 72 h anteriores a la administración inicial del fármaco del estudio, luego cada 4 semanas ± 1 semana, o una confirmación negativa de un obstetra en caso de resultados equívocos de embarazo en suero. Las mujeres con potencial reproductivo se definen como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía, ooforectomía bilateral u oclusión tubárica o que no han sido posmenopáusicas naturales (es decir, que no han menstruado) durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, no han tenido menstruación en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores). Los hombres con parejas que sean mujeres con potencial reproductivo deben aceptar que ellos o sus parejas utilizarán dos formas eficaces de anticoncepción (incluyendo al menos una forma de barrera) cuando participen en actividades sexuales reproductivas.
• Se indicará a las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) que reciben nivolumab que sigan los métodos anticonceptivos durante un período de 5 meses después de la última dosis de nivolumab. A los hombres que reciben nivolumab y que son sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 7 meses después de la última dosis de nivolumab.
• Las formas efectivas de anticoncepción se definen como anticonceptivos orales hormonales, inyectables, parches, dispositivos intrauterinos, sistemas intrauterinos de liberación de hormonas, ligadura de trompas bilateral, condones con espermicida o esterilización de la pareja masculina.

Criterio de exclusión:

• Recibió un inhibidor de IDH anterior.
• Recibió terapia de punto de control previa (anticuerpo anti-PD1/L1 o anti-CTLA4)
• Recibió terapia anticancerosa sistémica o un agente en investigación < 2 semanas antes del Día 1). Además, la primera dosis del tratamiento del estudio no debe administrarse antes de que haya transcurrido un período ≥ 5 semividas (t1/2) del agente en investigación.
• Para pacientes con tumores sólidos: recibieron radioterapia en sitios metastásicos de la enfermedad < 2 semanas antes del Día 1 y para pacientes con glioma que recibieron radiación dentro de los 3 meses anteriores.
• Para los pacientes con tumores sólidos, que se hayan sometido a radiación hepática, quimioembolización y ablación por radiofrecuencia < 4 semanas antes del día 1.
• Los participantes no deben tener un diagnóstico de inmunodeficiencia o estar recibiendo una terapia con esteroides sistémicos a una dosis de > 10 mg de prednisona al día o equivalente en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Los participantes no deben tener una enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores). Terapia de reemplazo (por ej. tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Los participantes no deben tener un historial conocido de neumonitis no infecciosa que haya requerido esteroides para el tratamiento.
• Los participantes no deben tener evidencia de enfermedad pulmonar intersticial.
• Para los pacientes con tumores sólidos, que tienen metástasis cerebrales sintomáticas conocidas que requieren esteroides. Los participantes con metástasis cerebrales previamente diagnosticadas son elegibles si han completado su tratamiento y se han recuperado de los efectos agudos de la radioterapia o la cirugía antes del ingreso al estudio, han interrumpido el tratamiento con corticosteroides para estas metástasis durante al menos 1 semana y tienen enfermedad radiográficamente estable durante al menos menos 1 mes antes del ingreso al estudio.
• Tiene antecedentes de otro cáncer primario activo que requiere tratamiento, progresa o para el cual el investigador tratante cree que hará que la evaluación de la enfermedad no sea confiable.
• Tener evidencia de hemorragia intracraneal o intratumoral ya sea por resonancia magnética o tomografía computarizada (TC). Los participantes con cambios posquirúrgicos en resolución, hemorragia punteada o hemosiderina son elegibles.
• Se sometió a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas del Día 1 o no se recuperó de las toxicidades posteriores a la cirugía.
• Está embarazada o amamantando.
• Están tomando inductores potentes conocidos de CYP3A4 o medicamentos sustrato de CYP3A4 sensibles con una ventana terapéutica estrecha (Apéndice 0), a menos que puedan transferirse a otros medicamentos dentro de ≥5 t1/2 antes de la dosificación.
• Están tomando medicamentos de sustratos sensibles al transportador de glicoproteína P (P-gp) con una ventana terapéutica estrecha (Apéndice 0), a menos que puedan transferirse a otros medicamentos dentro de ≥ 5 t1/2 antes de la administración del tratamiento del estudio.
• Tienen una infección activa que requiere terapia antiinfecciosa sistémica o fiebre inexplicable > 38,5 °C dentro de los 7 días del Día 1 (a discreción del investigador tratante) se pueden inscribir participantes con fiebre tumoral).
• Tiene hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de ivosidenib o nivolumab.
• Tener una enfermedad cardíaca activa significativa dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, incluida la insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) (Apéndice 0); infarto de miocardio; angina inestable; y/o accidente cerebrovascular.
• Tiene un intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca (usando la fórmula de Fridericia) (QTcF) (Apéndice 0) ≥ 480 ms u otros factores que aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QT o eventos arrítmicos (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de prolongación del intervalo QT síndrome). El bloqueo de rama del haz de His y el intervalo QTcF prolongado están permitidos con la aprobación del Monitor Médico.
• Están tomando medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT (Apéndice 0), a menos que puedan transferirse a otros medicamentos dentro de ≥ 5 t1/2 antes de la dosificación o a menos que los medicamentos puedan controlarse adecuadamente durante el estudio. (Si no se dispone de un medicamento equivalente, se debe controlar de cerca el QTcF).
• Tener infecciones activas conocidas de hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC), resultados positivos conocidos de anticuerpos contra el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Se permitirán los participantes con una respuesta viral sostenida al tratamiento contra el VHC o inmunidad a una infección previa por VHB. Se permitirán participantes con VHB crónico que se suprima adecuadamente según la práctica institucional.
• Tiene cualquier otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica, incluida la idea o el comportamiento suicida reciente (dentro de los 12 meses posteriores al día 1) o activo, o una anomalía de laboratorio que puede aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o puede interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador tratante, haría que el participante no fuera apropiado para participar en este estudio.
• Tener enfermedad gastrointestinal inflamatoria activa conocida, diarrea crónica, resección gástrica previa o disfagia de banda gástrica, síndrome de intestino corto, gastroparesia u otras condiciones que limitan la ingestión o absorción gastrointestinal de medicamentos administrados por vía oral. Se permite la enfermedad por reflujo gastroesofágico bajo tratamiento médico (suponiendo que no haya potencial de interacción farmacológica).
• Haber sido internado en una institución por orden emitida por las autoridades judiciales o administrativas.