Iwosydenib (AG-120) z niwolumabem w nowotworach z mutacją IDH1

Kryteria przyjęcia:

• Mieć ≥18 lat.
• Mieć rozpoznanie histopatologiczne (świeża lub pobrana próbka biopsji guza, najlepiej pobrana w ciągu ostatnich 3 lat) zaawansowanego guza litego, w przypadku którego leczenie wyleczalne nie jest dostępne i przejść odpowiednie standardowe opcje leczenia (w opinii prowadzącego badacza) .

• Mieć udokumentowaną chorobę z mutacją genu IDH1 (ze świeżej biopsji guza lub najnowszej dostępnej tkanki nowotworu w banku) w oparciu o sekwencjonowanie certyfikowane przez CLIA (przetestowane warianty mutacji R132C/L/G/H/S).

  • W przypadku glejaka musi mieć zarówno 1) chorobę wzmacniającą kontrast, jak i 2) stopień II wg WHO 2016
• Mieć wynik ECOG PS równy 0 lub 1 (Załącznik 11.1)
• Mieć co najmniej jedną dającą się ocenić i zmierzyć zmianę zdefiniowaną w RECIST v1.1 (guzy lite) lub Kryteria oceny odpowiedzi w neuro-onkologii (RANO) (glejak).
• Wyzdrowieli z toksyczności związanej z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową do stanu początkowego lub ≤ stopnia 1, chyba że ustabilizowali się pod nadzorem medycznym według badacza.

• Mają odpowiednią funkcję szpiku kostnego, o czym świadczą:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1500/mm3 lub 1,5 × 109/l
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dl
  • Płytki krwi ≥ 100 000/mm3 lub 100 × 109/l

• Mają odpowiednią czynność wątroby, o czym świadczą:

  • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 2 × górna granica normy (GGN), chyba że bierze się pod uwagę chorobę Gilberta
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 5 × GGN w obecności przerzutów do wątroby (lub pierwotnego guza wątroby) LUB ≤ 2 × GGN u pacjentów z glejakiem

• Mają odpowiednią czynność nerek, o czym świadczą:

  • Stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5 × GGN LUB Klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min na podstawie oszacowania współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR) Cockrofta-Gaulta: (140 - Wiek) x (waga w kg) x (0,85 w przypadku kobiet)/72 x surowica kreatynina

• Być w stanie zrozumieć i chcieć podpisać formularz świadomej zgody (lub mieć przedstawiciela prawnego) oraz przestrzegać zaplanowanych wizyt, planów leczenia, procedur i badań laboratoryjnych, w tym seryjnego pobierania krwi obwodowej, biopsji i pobierania próbek moczu podczas badania. Prawnie upoważniony przedstawiciel może wyrazić zgodę w imieniu uczestnika, który w inny sposób nie jest w stanie wyrazić świadomej zgody, jeśli jest to akceptowalne i zatwierdzone przez IRB/Niezależną Komisję Etyki (IEC).
• Uczestniczki z potencjałem rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed pierwszym podaniem badanego leku, a następnie co 4 tygodnie ± 1 tydzień lub negatywne potwierdzenie od lekarza położnika w przypadku niejednoznacznych wyników ciąży w surowicy. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako dojrzałe seksualnie kobiety, które nie przeszły histerektomii, obustronnego wycięcia jajników lub niedrożności jajowodów lub które nie były naturalnie po menopauzie (tj. nie miesiączkowały) przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. nie miały miesiączki w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 24 kolejnych miesięcy). Mężczyźni, których partnerzy są kobietami zdolnymi do reprodukcji, muszą uzgodnić, że oni lub ich partnerki będą stosować dwie skuteczne metody antykoncepcji (w tym co najmniej jedną formę barierową) podczas angażowania się w czynności seksualne mające na celu reprodukcję.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) otrzymujące niwolumab zostaną poinstruowane, aby stosowały antykoncepcję przez okres 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki niwolumabu. Mężczyźni otrzymujący niwolumab i aktywni seksualnie z WOCBP zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki niwolumabu.
• Skuteczne formy antykoncepcji definiuje się jako hormonalne doustne środki antykoncepcyjne, iniekcje, plastry, wkładki wewnątrzmaciczne, wewnątrzmaciczne systemy uwalniające hormony, obustronne podwiązanie jajowodów, prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym lub sterylizację partnera.

Kryteria wyłączenia:

• Otrzymał poprzedni inhibitor IDH.
• Otrzymano wcześniej terapię punktu kontrolnego (przeciwciało anty-PD1/L1 lub anty-CTLA4)
• Otrzymał ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową lub badany środek < 2 tygodnie przed Dniem 1). Ponadto pierwsza dawka badanego leku nie powinna być podana przed upływem okresu półtrwania ≥ 5 (t1/2) badanego środka.
• Pacjenci z guzami litymi: otrzymywali radioterapię w miejsca przerzutów choroby < 2 tygodnie przed 1. dniem, a pacjenci z glejakiem otrzymywali radioterapię w ciągu 3 miesięcy wcześniej.
• W przypadku pacjentów z guzami litymi, którzy przeszli radioterapię wątroby, chemoembolizację i ablację prądem o częstotliwości radiowej < 4 tygodnie przed 1. dniem.
• Uczestnicy nie mogą mieć rozpoznanego niedoboru odporności ani nie mogą otrzymywać ogólnoustrojowej terapii sterydowej w dawce > 10 mg prednizonu dziennie lub równoważnej w czasie pierwszej dawki badanego leku.
• Uczestnicy nie mogą mieć czynnej choroby autoimmunologicznej, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą środków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczne kortykosteroidy, terapia zastępcza w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Uczestnicy nie mogą mieć znanej historii niezakaźnego zapalenia płuc, które wymagało leczenia sterydami.
• Uczestnicy nie mogą mieć dowodów na śródmiąższową chorobę płuc.
• W przypadku pacjentów z guzami litymi, ze znanymi objawowymi przerzutami do mózgu wymagającymi stosowania steroidów. Uczestnicy z wcześniej zdiagnozowanymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli ukończyli leczenie i wyzdrowieli po ostrych skutkach radioterapii lub zabiegu chirurgicznego przed włączeniem do badania, przerwali leczenie kortykosteroidami z powodu tych przerzutów przez co najmniej 1 tydzień i mają radiologicznie stabilną chorobę przez co najmniej 1 tydzień. co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem studiów.
• Mieć historię innego raka pierwotnego, który jest aktywny i wymaga leczenia, postępuje lub w przypadku którego prowadzący badacz uważa, że ​​ocena choroby będzie niewiarygodna.
• Mieć dowód krwotoku wewnątrzczaszkowego lub wewnątrz guza za pomocą MRI lub tomografii komputerowej (CT). Kwalifikują się uczestnicy z ustąpieniem zmian pooperacyjnych, krwotokiem punktowym lub hemosyderyną.
• Przeszedł poważną operację w ciągu 4 tygodni od dnia 1 lub nie wyzdrowiał po toksyczności pooperacyjnej.
• Są w ciąży lub karmią piersią.
• Przyjmują znane silne induktory CYP3A4 lub wrażliwe substraty CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (Załącznik 0), chyba że można je przenieść na inne leki w ciągu ≥5 t1/2 przed podaniem dawki.
• Przyjmują substraty wrażliwe na transporter P-glikoproteiny (P-gp) o wąskim indeksie terapeutycznym (Załącznik 0), chyba że można je zmienić na inne leki w ciągu ≥ 5 t1/2 przed podaniem badanego leku.
• Osoby z aktywną infekcją wymagającą ogólnoustrojowej terapii przeciwinfekcyjnej lub z niewyjaśnioną gorączką > 38,5°C w ciągu 7 dni od dnia 1. (według uznania prowadzącego badanie) uczestnicy z gorączką nowotworową mogą zostać włączeni).
• Jeśli u pacjenta występuje jakakolwiek znana nadwrażliwość na którykolwiek ze składników iwosydenibu lub niwolumabu.
• mają istotną czynną chorobę serca w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym zastoinową niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA) (Załącznik 0); zawał mięśnia sercowego; niestabilna dusznica bolesna; i/lub udar.
• Mieć odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (za pomocą wzoru Fridericii) (QTcF) (Załącznik 0) ≥ 480 ms lub inne czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QT lub zdarzeń arytmii (np. niewydolność serca, hipokaliemia, długi odstęp QT w wywiadzie rodzinnym) zespół). Blok odnogi pęczka Hisa i wydłużony odstęp QTcF są dozwolone za zgodą monitora medycznego.
• Przyjmują leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT (Załącznik 0), chyba że można je zmienić na inne leki w ciągu ≥ 5 t1/2 przed podaniem dawki lub chyba że leki mogą być odpowiednio monitorowane podczas badania. (Jeśli odpowiedni lek nie jest dostępny, należy ściśle monitorować odstęp QTcF).
• Znane czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub zapalenie wątroby typu C (HCV), znane dodatnie wyniki przeciwciał przeciwko ludzkiemu wirusowi upośledzenia odporności (HIV) lub choroba związana z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS). Dopuszczeni zostaną uczestnicy z utrzymującą się odpowiedzią wirusową na leczenie HCV lub odpornością na wcześniejsze zakażenie HBV. Dopuszczeni zostaną uczestnicy z przewlekłym wirusem HBV, który jest odpowiednio stłumiony zgodnie z praktyką instytucjonalną.
• mieć jakiekolwiek inne ostre lub przewlekłe schorzenia medyczne lub psychiczne, w tym niedawne (w ciągu 12 miesięcy od Dnia 1) lub czynne myśli lub zachowania samobójcze, lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem produktu badanego lub mogą zakłócać interpretacji wyników badania i, w ocenie prowadzącego badania badacza, uczyniłoby uczestnika nieodpowiednim do włączenia do tego badania.
• Znana czynna choroba zapalna przewodu pokarmowego, przewlekła biegunka, wcześniejsza resekcja żołądka lub dysfagia opaski biodrowej, zespół krótkiego jelita, gastropareza lub inne stany, które ograniczają przyjmowanie lub wchłanianie z przewodu pokarmowego leków podawanych doustnie. Dopuszczalna jest choroba refluksowa przełyku w trakcie leczenia farmakologicznego (przy założeniu braku możliwości interakcji lekowych).
• Zostały umieszczone w instytucji na mocy nakazu wydanego przez organy sądowe lub administracyjne.