Ivosidenib (AG-120) 联合 Nivolumab 治疗 IDH1 突变肿瘤

纳入标准：

• 年满 18 岁。
• 对无法进行治愈性治疗的晚期实体瘤进行组织病理学诊断（新鲜或库存的肿瘤活检样本，最好是在过去 3 年内收集），并且已经接受了适当的护理标准治疗方案（根据治疗研究者的意见） .

• 基于 CLIA 认证测序（已测试 R132C/L/G/H/S 突变变体），有记录在案的 IDH1 基因突变疾病（来自新鲜肿瘤活检或可用的最新库存肿瘤组织）。

  • 对于神经胶质瘤，必须同时具有 1) 对比增强疾病和 2) WHO 2016 II 级
• ECOG PS 得分为 0 或 1（附录 11.1）
• 至少有一个由 RECIST v1.1（实体瘤）或神经肿瘤学反应评估（RANO）标准（神经胶质瘤）定义的可评估和可测量的病变。
• 已经从与先前抗癌治疗相关的毒性中恢复到基线或≤ 1 级，除非在研究者的医疗管理下稳定下来。

• 有足够的骨髓功能证明：

  • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,500/mm3 或 1.5 × 109/L
  • 血红蛋白 ≥ 8 g/dL
  • 血小板 ≥ 100,000/mm3 或 100 × 109/L

• 有足够的肝功能证明：

  • 血清总胆红素≤ 2 × 正常上限 (ULN)，除非考虑为吉尔伯特病
  • 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 在存在肝转移（或原发性肝肿瘤）时≤ 5 × ULN 或在神经胶质瘤患者中≤ 2 × ULN

• 有足够的肾功能证明：

  • 血清肌酐 < 1.5 × ULN 或肌酐清除率 ≥ 50 mL/min，基于 Cockroft-Gault 肾小球滤过率 (GFR) 估计：（140 - 年龄）x（体重 kg）x（0.85，如果女性）/72 x 血清肌酐

• 能够理解并愿意签署知情同意书（或有法律代表），并在研究期间遵守预定的访问、治疗计划、程序和实验室测试，包括系列外周血采样、活检和尿液采样。 如果 IRB/独立伦理委员会 (IEC) 接受并批准，则合法授权代表可以代表无法提供知情同意的参与者表示同意。
• 具有生育潜力的女性参与者必须在首次服用研究药物前 72 小时内进行血清妊娠检测阴性，然后每 4 周±1 周进行一次，或者在血清妊娠结果模棱两可的情况下由产科医生进行阴性确认。 具有生殖潜力的女性被定义为性成熟女性，她们没有接受过子宫切除术、双侧卵巢切除术或输卵管阻塞，或者至少连续 24 个月没有自然绝经（即没有月经）（即没有在之前连续 24 个月的任何时间来过月经）。 其伴侣是具有生殖潜力的女性的男性必须同意他们或他们的伴侣在进行生殖性性活动时将使用两种有效的避孕方式（包括至少一种屏障形式）。
• 接受纳武单抗治疗的育龄妇女 (WOCBP) 将被告知在最后一次纳武单抗给药后 5 个月内坚持避孕。 接受 nivolumab 且与 WOCBP 性活跃的男性将被指示在最后一剂 nivolumab 后 7 个月内坚持避孕。
• 有效的避孕方式被定义为激素口服避孕药、注射剂、贴剂、宫内节育器、宫内激素释放系统、双侧输卵管结扎术、含杀精剂的避孕套或男性伴侣绝育。

排除标准：

• 接受过先前的 IDH 抑制剂。
• 之前接受过检查点治疗（抗 PD1/L1 或抗 CTLA4 抗体）
• 在第 1 天前 < 2 周接受全身抗癌治疗或研究药物）。 此外，在研究药物的 ≥ 5 个半衰期 (t1/2) 过去之前，不应进行研究治疗的首剂给药。
• 对于实体瘤患者：在第 1 天前 < 2 周接受过疾病转移部位的放疗，对于神经胶质瘤患者，在前 3 个月内接受过放疗。
• 对于实体瘤患者，在第 1 天前 < 4 周内接受过肝脏放疗、化疗栓塞术和射频消融术。
• 参与者不得诊断为免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗，剂量为每天 > 10 mg 泼尼松或在研究治疗首次给药时的等效剂量。
• 参与者不得患有在过去 2 年中需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即，使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如 甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
• 参与者不得有需要类固醇治疗的非传染性肺炎的已知病史。
• 参与者不得有间质性肺病的证据。
• 对于实体瘤患者，已知有症状的脑转移需要类固醇。 先前诊断出脑转移的参与者符合资格，前提是他们已经完成治疗，并且在进入研究之前已经从放射治疗或手术的急性影响中恢复过来，已经停止对这些转移进行皮质类固醇治疗至少 1 周，并且放射学上疾病稳定至少 at至少在入学前 1 个月。
• 有另一种原发性癌症的病史，该病史需要治疗、进展或治疗研究者认为会使疾病评估不可靠。
• 通过 MRI 或计算机断层扫描 (CT) 扫描有颅内或肿瘤内出血的证据。 解决了术后变化、点状出血或含铁血黄素的参与者符合资格。
• 在第 1 天后的 4 周内接受过大手术或尚未从术后毒性中恢复。
• 怀孕或哺乳。
• 正在服用已知的强 CYP3A4 诱导剂或具有狭窄治疗窗的敏感 CYP3A4 底物药物（附录 0），除非它们可以在给药前 ≥5 t1/2 内转移到其他药物。
• 正在服用具有狭窄治疗窗（附录 0）的 P-糖蛋白 (P-gp) 转运蛋白敏感底物药物，除非在研究治疗给药前它们可以在 ≥ 5 t1/2 内转移至其他药物。
• 在第 1 天后的 7 天内有需要全身抗感染治疗的活动性感染或不明原因的发热 > 38.5°C（由治疗研究者决定）可以招募有肿瘤发热的参与者）。
• 对 ivosidenib 或 nivolumab 的任何成分有任何已知的超敏反应。
• 在研究治疗开始前 6 个月内患有严重的活动性心脏病，包括纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级充血性心力衰竭（附录 0）；心肌梗塞;不稳定型心绞痛;和/或中风。
• 具有经心率校正的 QT 间期（使用 Fridericia 公式）(QTcF)（附录 0）≥ 480 ms 或其他增加 QT 延长或心律失常事件风险的因素（例如，心力衰竭、低钾血症、长 QT 间期家族史）综合症）。 经医疗监督员批准，允许束支传导阻滞和 QTcF 间期延长。
• 正在服用已知会延长 QT 间期的药物（附录 0），除非它们可以在给药前 ≥ 5 t1/2 内转移到其他药物，或者除非在研究期间可以适当监测药物。 （如果没有等效药物，应密切监测 QTcF。）
• 已知有活动性乙型肝炎 (HBV) 或丙型肝炎 (HCV) 感染，已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 抗体结果呈阳性，或获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 相关疾病。 允许对 HCV 治疗产生持续病毒反应或对先前 HBV 感染具有免疫力的参与者。 允许根据机构实践充分抑制患有慢性 HBV 的参与者。
• 有任何其他急性或慢性医学或精神疾病，包括最近（第 1 天后 12 个月内）或主动自杀意念或行为，或可能增加与研究参与或研究产品管理相关的风险或可能干扰的实验室异常对研究结果的解释，并根据治疗研究者的判断，会使参与者不适合参加本研究。
• 已知有活动性炎症性胃肠道疾病、慢性腹泻、既往胃切除术或腹带吞咽困难、短肠综合征、胃轻瘫或其他限制口服药物摄入或胃肠道吸收的病症。 允许接受药物治疗的胃食管反流病（假设没有药物相互作用的可能性）。
• 已根据司法或行政当局发布的命令提交给某个机构。